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慢性乙型肝炎药物治疗探究进展【摘要】 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染已成为危害人类健康的重要疾病。慢性乙型肝炎治疗的总体目标就是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。本文通过收集文献，对治疗乙肝药物的作用机制、应用情况做一综述，期望能更好地指导临床医生用药。? 【关键词】 乙型肝炎病毒； 抗病毒药物； 干扰素； 核苷类似物 ?? 全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），3.5～4亿人为慢性HBV感染。目前，美国HBV感染者为125～200万。国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗以抑制肝炎病毒复制为依据，是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗。本文就抗HBV药物的研究进展做一综述。? 1 CHB的发病机制? 乙肝病毒（HBV）感染后，病毒本身并无直接的细胞毒性作用，但持续在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、递呈进而激活的免疫应答反应可以诱发肝脏的免疫病理损伤。约有50％～75％的HBV慢性感染者有活跃的病毒复制和肝脏慢性炎症改变。慢性化机制有两方面的因素，一是病毒本身的因素，二是机体的自身因素，两者相互作用，相互影响，持续6个月仍未被清除就形成HBV感染慢性化。? 2 CHB的治疗? 2.1 抗病毒治疗? 2.1.1 干扰素（interferon, IFN） 我国已批准普通干扰素 （2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素 （2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者［1］。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%，但持久应答率仅为10%～47%（平均24%）［2,3］。有研究认为，普通IFN-α疗程至少1年才能获得较好的疗效［4～6］。? 国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素-2a（PegIFN- 2a）治疗（87%为亚洲人）48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%［7,8］；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%［9］。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素-2b（PegIFN- 2b）也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率［10~12］。? 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者（60%为亚洲人）用PegIFN- 2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA＜2 10?4拷贝/ml（相当于2000 IU/ml）的患者为43%［13］，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％［14］。? 2.1.2 核苷类（酸）似物? 2.1.2.1 拉米夫定（lamivudine，贺普丁，3TC） 拉米夫定是全球第1 上市用于治疗CHB的口服核苷类药物，1995年在美国上市用于治疗HIV感染，后来发现对于HBV复制具有抑制作用，美国FDA于1998年底批准拉米夫定用于治疗CHB，1999年1月，拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。? 拉米夫定是胞嘧啶核苷类药物，临床研究表明，口服?100 mg/d?拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。在一项142例CHB患者临床疗效观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［15］。服用拉米夫定52周，肝组织的病理表现得到改善，但其持续应答率仍待研究。拉米夫定能延缓肝硬化的进展，安慰组99个患者中有7%发生肝硬化，治疗组219个患者中仅有2%发生肝硬化［16］。总的结果表明，拉米夫定可以有效地抑制CHB患者的HBV复制，保护肝细胞，促进肝脏机能恢复。? 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）［17~19］。? 2.1.2.2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，代丁，贺维力，ADV） 阿德福韦酯是继拉米夫定后的第2个被批准的口服抗乙肝病毒药物，是5-单磷酸腺苷的无