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BMP-7在颅颌面外科中应用进展苏 拓 综述，吕长胜 审校 骨形态发生蛋白7（bone morphogenetic protein7,BMP-7）又称为成骨蛋白1（osteogenic protein,OP-1），是当今已知的骨形态发生蛋白(BMPs)中的一个。它在人体内多种器官都有广泛的表达，尤其在骨骼发育过程中是不可或缺的[1］。颅面骨膜内成骨与长骨的软骨内成骨机制的差异，以及颅颌面外科涉及颅骨、上下颌骨、颧骨和牙齿等重要结构，导致BMP-7在颅颌面外科与其他骨相关外科的应用有所不同，现对BMP-7在颅颌面外科的应用进展综述如下。 1BMP-7的分子结构及骨诱导机理 1990年，Sampath和Ozkaynak［2-3］克隆了BMP-7基因，BMP-7基因位于20号染色体，全长cDNA其阅读框架为1293bp,编码431个氨基酸组成的前体蛋白。BMP-7前体蛋白经翻译合成分泌后，在体内由蛋白水解酶识别Arg-X-X-Arg加工信号后，在第292位的精氨酸和293位的丝氨酸之间切割得到含有139个氨基酸的成熟肽，其三维结构形似“手掌”，由一个α-螺旋和8个β片层结构组成，C端含有7个半胱氨酸残基，其中6个半胱氨酸形成3个二硫键。第7个半胱氨酸残基Cys103用于形成链间的二硫键,并借此连接两条多肽链而形成有活性的二聚体形式。这个由3 对半胱氨酸组成的局部二硫键结构称为半胱氨酸结(cysteine knot),构成了单体的核心[4]。 BMP-7结合两种不同的丝氨酸-苏氨酸激酶受体称为Ⅰ型和Ⅱ型受体[5]，Ⅰ型受体分为BMPRⅠA、BMPRⅠB和ACVR1，Ⅱ型受体分为BMPRⅡ、ACVR2A和ACVR2B[6]。两种受体由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区较短（大约150个氨基酸），包括有决定该区结构和折叠的10多个半胱氨酸。其中有3个近跨膜区的半胱氨酸残基构成了一个特有的决定簇。BMP-7与受体结合后形成受体复合物，磷酸化细胞内的Smad1,Smad5和Smad8，并最终与Smad4结合进入细胞核内调控靶基因的转录[7-8]。 BMP-7在体内活性的重要标志是诱导新骨形成，根据Reddi［9］观察，BMP-7 诱导成骨可分为四期：①趋化期：植入0～3天，出现局部间充质细胞行为、形态和数量的改变；②分化期：植入4～10天，发生间充质细胞分化，出现软骨祖细胞和软骨细胞，同时伴有多种结缔组织初步的迁移；③骨质形成期：第10～20天，开始合成软骨基质，并在植入区中央的无血管区形成软骨组织，而在血管区则发生软骨内成骨，出现骨细胞，并开始有骨盐沉积形成新骨，即编织骨；④改建期：第29～30天，新生的编织骨经重塑后形成具有骨髓的板层骨，新骨趋于成熟。 2BMP-7在颅骨缺损修复中的应用 颅骨缺损在颅脑损伤、颅骨肿瘤术后最常见,17.5%的病例需二次手术修补。常合并中枢神经系统症状及精神症状,严重影响患者生活质量。John等[10]指出,大面积颅骨缺损修复的主要目的是为了保护脑组织,小面积颅骨缺损修复是为了获得美容效果。临床上，许多学者先后尝试了应用自体骨、金属、自热凝甲基丙烯酸树脂、聚乙烯及聚硅酮等材料进行颅骨缺损的修复,但均有不同程度的术后并发症。骨形态发生蛋白能够诱导血管周围未分化的骨间质细胞和骨髓基质细胞分化为软骨和骨细胞，是一种高效的骨诱导物质,目前成为颅骨缺损修复研究的热点之一。为了证明BMP-7的成骨作用， Hyun等［11］分别将BMP-2、BMP-4和BMP-7用于颅骨缺损，结果显示三种BMP在骨再生过程中无特殊差异，都能有效地诱导骨形成。Springer等［12]实验证明BMP-7能很好地诱导颅骨发育过程中的骨缺损区域成骨，且形成的新生骨符合解剖脑容量，外形与正常颅骨无明显差异，颅骨的骨形成中心能很好保留，结果优于自体骨移植。Nussenbaum等［13］将BMP-7应用于接受射线照射后的小鼠颅骨缺损，实验表明术前接受放射治疗明显影响bmp-7修复颅骨缺损的能力，但BMP-7成骨能力仍强于自体骨移植。说明可以将BMP-7用于修复癌症放疗术后造成的节段性骨缺损。 3BMP-7在牙槽骨缺损、腭裂修复中的应用 牙槽骨是上下颌骨包围和支持牙根的部分,是一种高度可塑性的组织。许多口腔局部或全身疾病,常可导致牙槽骨的缺损或缺失。膜引导组织再生技术(guide tissue regeneration,GTR)在牙周膜手术治疗中,采用单纯的膜覆盖,主要依靠的是牙周膜细胞本身的成骨能力。随着骨组织工程技术的发展,联合应用外源性种子细胞、各种生长因子,对再生的组织成分进行主动的诱导分化,促进牙槽骨修复。Dard 等[14]以PLGA 膜为rhBMP-2、rhBMP-7 因子的缓释载