奥曲肽作用机制摘录整理.docxVIP

奥曲肽(octreotid)作为一种强效的SST类似物，其作用机制一般认为通过以下两方面发挥作用。直接作用：与特异性生长抑素受体结合，经以下三个重要的信息传导途径，抑制DNA合成复制。cAMP途径：cAMP升高会引发肿瘤细胞的增殖活动，SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度；磷酸蛋白酶途径：SSTR2与SSTR5被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活，从而抑制细胞的DNA合成；Ca 途径：SSTR2与SSTR5可抑制胞外Ca 内流，胞内Ca 浓度降低，抑制细胞的增殖。此外，必威体育精装版研究还发现，somatostatin可以抗有丝分裂，导致细胞周期改变。间接作用：通过抑制肿瘤增殖所需激素、生长因子的分泌，减少其血供以及调节机体免疫活性的方式，间接阻止肿瘤生长。通过抑制神经胶质瘤细胞分泌VEGFte、表皮生长因子(EGF)、肿瘤自分泌生长因子等多种肿瘤生长刺激因子的基因表达及提高其与相应蛋白的结合率，降低其在循环系统及肿瘤局部的浓度，阻断它们的信号传递，达到抑制肿瘤生长的目的。肿瘤周围血管有SSTR分布，而且越靠近肿瘤的血管，SSTR表达密度越高，当Octreotide与SSTR特异性结合后，可引起肿瘤周边血管强烈收缩，并能抑制新生血管形成，从而减少肿瘤血供，导致肿瘤局部缺血坏死。Octreotide还能刺激人体NK细胞和网状内皮细胞系统的活性，提高整个机体的免疫功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。VEGF是一种强烈的血管生成因子，许多肿瘤(如乳腺癌、胃癌、肾癌、结肠癌)，VEGF的表达与MVD密切相关。肿瘤的微血管密度(MVD)被认为是能反映肿瘤血管生成的一个指标，它不仅与肿瘤细胞的营养和供氧有关，而且也反映肿瘤的浸润和转移能力。由于肝癌血管结构特殊，血供丰富，抑制肿瘤血管生成对治疗肝癌更具有重要意义。本研究结果表明，Octreotide对裸鼠小瘤的MVD 和VEGF均有明显的抑制作用，从而表现为对肿瘤的明显抑制。抑瘤率高达72．3％。细胞凋亡在肿瘤的发生和生长过程中具有重要作用,Sharma等研究认为OCT通过选择性结合SSTR3亚型,诱导细胞质的酪氨酸磷酸酶SHP-1移位到胞膜!增加膜的SHP-1活性而发挥信号传递作用,激活Ca2+/Mg2+不依赖的核酸内切酶,引起DNA断裂,并激活促凋亡基因Bax和野生型P53从而诱导细胞凋亡的发生.本实验通过流式细胞仪分析发现OCT作用72h,SGC7901细胞可发生凋亡,出现明显的凋亡峰,并经光镜、图像分析观察到凋亡特征性的形态学改变，这均证明了OCT能直接诱导胃癌细胞凋亡。因此我们认为OCT诱导细胞凋亡是其抗肿瘤作用的重要机制之一。生长抑素及其类似物的抗癌机制,大致可分为两条途径:生长抑素受体介导途径;非受体介导途径:如抑制促进肿瘤生长的激素及细胞因子,诱导凋亡,抑制肿瘤血管等。肿瘤血管生成的机制及抗血管生成剂的研究已成为近来肿瘤研究的热点之一。由于肝癌血管结构特殊,血供丰富,抑制肿瘤血管生成对治疗肝癌更具有重要意义。肿瘤的微血管密度(MVD) 被认为是能反映肿瘤血管生成的一个指标,它不仅与肿瘤细胞的营养和供氧有关,而且也反映肿瘤的浸润和转移能力。本研究实验组MVD 较对照组低,表明奥曲肽可抑制肿瘤的血管生成。肿瘤血管的启动是由肿瘤细胞分泌的促内皮细胞增殖和迁移的多种生长因子所诱发,诸如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 、转化生长因子α( PDGFα) 等数十种, 其中尤以VEGF 及bFGF 在实体瘤的生长和转移中起重要作用。在众多研究中,VEGF 已被认为与肿瘤的浸润转移有关,抑制VEGF 的活性或减少其受体KDR均能明显抑制实验性肿瘤的生长和转移的发生。VEGF 是一种强烈的血管生成因子,许多肿瘤(如乳腺癌、胃癌、肾癌、结肠癌) VEGF 的表达与MVD 密切相关,而且有预后价值。本研究结果显示,虽然实验组VEGF 的表达亦较对照组为低,却统计学差异无显著性( P 0105) 。造成这种现象的原因,一方面可能和肝癌的血管形成还依赖于VEGF 之外的血管生成因子有关,另一方面则可能和本组的样本少等因素有关。对此,尚待进一步研究。PCNA 是DNA 多聚酶δ的一种辅助蛋白,它在DNA 合成中发挥重要的作用,已被认为是一种衡量肿瘤增殖能力和恶性程度的可靠指标。Bcl22 具有抑制细胞凋亡的作用,与肿瘤的发生、发展有密切关系。本实验结果实验组PCNA、Bcl22 表达较对照组为低,但差异无显著性,可能与样本小等因素有关。总之,本研究认为奥曲肽对小白鼠肝癌皮下移植瘤具有抑制作用,对肿瘤组织血管形成的抑制作用可能为其主要机制之一。为临床上运用奥曲肽治疗肝癌提供了实验依据。研究表明! 生长抑素及其类似物抑制肿瘤生长的机制大致分两类’ 一是通过与肿瘤细