白介素18的研究进展.docVIP

白介素18的研究进展 文章来源：医学新知杂志 2000年第2期第10卷 研究进展???? 文章作者：文建军　刘世贵???? 发表时间：2004-08-02 20:52:00 关键字：??白介素18??进展 在内毒素休克小鼠血清中，除有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1表达外，还发现γ-干扰素(IFN-γ)有高水平表达。Okamura等［1］对感染疮疱棒状杆菌(P.acnes)小鼠肝脏提取物用脂多糖(LPS)加强刺激，可诱导出使IFN-γ高水平表达的因子。最初把该因子称作IFN-γ诱导因子(IGIF)。进一步研究发现这是一种新的细胞因子，有亲多种组织免疫活性。最后命名为白介素18(IL-18)。由于IL-18在抗感染和抗肿瘤上有很大的潜在价值。尤其对抗癌转移具有独特效果，所以近来研究活跃，现就IL-18的研究进展作一综述。 1　IL-18的分子特性 鼠IL-18(mIL-18)前体蛋白由192个氨基酸组成，分子量23.8 ku,N末端有一结构特殊的35个氨基酸组成的信号序列，无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点。成熟mIL-18由157个氨基酸组成，分子量18.2 ku，等电点PI=4.9［2］。白介素1β转移酶(ICE)在N端35位Asp位点水解肽链，可去掉前导信号序列［3］。 人白介素18(hIL-18)基因编码193个氨基酸前体蛋白，与mIL-18有65%同源性，N端也有类似的信号序列，亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点［4］。 mIL-18和hIL-18都有IL-1类似的特征性结构：phe-x(12)-phe-x-ser-x(6)-phe-leu。IL-18的空间结构由12股β片形成β-三叶折叠，这也与IL-1蛋白家族空间结构类似［5］。 Rothe等［6］认为，mIL-18可能定位于小鼠9号染色体糖尿病易感基因Idd2区间。推测hIL-18可能定位于IL-1β基因所在染色体2q13区间。 2　IL-18受体(IL-18R)的分子特性 125I标记的IL-18作用于18种人生血细胞，其中何杰金氏患者细胞L428能高度表达IL-18R。125I标记IL-18与细胞的连接受冷的IL-18抑制而不受IL-1β抑制。Scatchard在18.5 nmol/L离解常数下对细胞近18 000个位点进行分析发现了一个受体。从L428细胞中纯化到IL-18R。IL-18R N端和内部氨基酸序列能与人IL-1R相关蛋白(IL-1Rrp)完全匹配。已明确IL-1Rrp在COS-1细胞中表达并能与IL-18连接，从而刺激转录因子NF-kB。连接实验证明IL-1Rrp胞质域在对IL-18刺激的反应过程中能诱导NF-kB DNA的连接能力。很可能IL-18是IL-1Rrp的一种配体。 3　IL-18诱导的信号事件 Matsumoto等［7］报道，IL-18通过Ag-或抗CD3-刺激的Th1细胞诱导IL-2产生。Kohno等［8］观察到用IL-18处理Th1细胞引起p56LCK磷酸比(这是一种Src激酶家族的酪氨酸激酶)和丝裂素激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸比。这提示IL-18介导的信号涉及P56LCK-MAPK途径。 Jacobson等［9］指出IL-12能诱导转录信号传导和激活Stat家族蛋白的Stat3、Stat4酪氨酸磷酸比。但用IL-18处理Th1细胞后Stat4酪氨酸磷酸比现象消失。这说明确切的IL-18信号传导路线尚在探索中。 4　IL-18的分布 Ushio等［4］用Northern杂交技术对成年人不同组织的mRNA进行分析。发现胰、肾、脾和骨骼肌IL-18 mRNA有高表达，另外肝和肺中也能检测到。Conti等［10］发现冷刺激能强烈诱导IL-18 mRNA表达，原位杂交分析表明IL-18是由肾上腺皮质合成的。hIL-18细胞来源还不确定，T、B细胞中几乎没有hIL-18 mRNA，仅单核巨噬细胞有自发表达。Okamara等［2］发现肝Kuffer细胞mIL-18 mRNA有高表达，这与有无P.acnes或LPS刺激无关，但单核细胞只有当LPS刺激后才有高表达。 5　IL-18的产生 不能肯定IL-18是否以成熟活性形式分泌，因为proIL-18没有保守的信号肽。Gu等［11］发现用proIL-18表达质粒转染COS细胞有近10%的成熟IL-18分泌，而ProIL-18却不到1%。这可能是IL-18以成熟功能形式分泌的一种证据。但此种分泌机制不清楚。 Kohno等［8］发现用OVA可使脾细胞APC刺激的、对OVA专一的Th1克隆株4产生IFN-γ，兔抗-IL-18多克隆抗体或大鼠抗-IL-12单抗能抑制之。说明IL-18以及IL-12是通过Th1细胞和脾细胞APC在可溶性抗原存在时相互作用内源释放出来的，同时IL-18