十、药品安全与药物的手性.ppt

* * 生物体内 产生手性中心的代谢反应 A.亚甲基氧化 B.叔胺氧化 C.硫化物氧化 D.酮基还原 E.双键还原 * * Phase II metabolism----Glucuronidation Propranolol conjugated with UDPGA catalyzed with UGT UDPGA * * Propranolol side chain(-OH) glucurnidation * * propranolol was incubated for 15min at different concentrations propranolol was incubated for different time at the concentration 75.0?mol/L * * 沙丁胺醇的主要代谢途径：硫酸化反应（Sulfation） 。 PAPS：磺基供体 PAPS * * 4. EXCRETION Drug Clearance Form (+) (-) Ratio chloroquine CLR,u racemate 824 519 1.6 ? Disopyramide CLR,u isomer 338 182 1.8 mexilitine CLR racemate 0.5 0.5 1.0 ? pindolol CLR,u racemate 453 534 1.2 ? terbutaline CLR isomer 2.7 1.5 1.8 ? tocainide CLR isomer 55 55 1.0 * * Drug Clearance Form (+) (-) Ratio propranolol CLiv racemate 1.21 1.03 1.17 CLu,iv racemate ~6.0 ~5.9 1.02 CLo racemate 2.78 1.96 1.42 CLu,o racemate 13.7 11.1 1.23 ? verapamil CLiv isomer 0.80 1.40 1.75 CLu,iv isomer 5.96 5.85 1.02 CLo racemate 1.72 7.46 4.33 ? warfarin CLo racemate 0.234 0.333 1.42 CLu,o racemate ~21.9 ~37.0 1.69 * * The cumulative excretion percentage of S-(-)- and R-(+)-propranolol glucuronide in Chinese Han subjects urines after 20mg oral administration of RS-(±)-propranolol tablet (x±s%, n=16) * * * * 卡维地洛转运的立体选择性 AP?BL方向：S-卡维地洛? R-卡维地洛 BL?AP方向：S-卡维地洛? R-卡维地洛 具有明显的外排转运现象， S-卡维地洛的ER值明显小于相应的R-对映体 提示S-对映体受外排的影响程度小于R-对映体 A B * * 通过研究八个结构类似的芳氧丙醇胺类?受体阻断剂在Caco-2细胞中的转运，发现药物的脂溶性与其在Caco-2细胞模型中透过性正相关。 艾司洛尔在细胞单层中的转运和水解代谢均存在立体选择性。 塞利洛尔和卡维地洛的转运具有立体选择性的外排转运特性，该立体选择性可能与P-gp或其他外排转运蛋白的手性识别作用有关。 * * 2. DISTRIBUTION Drug Free Fraction Ratio (+/-) + - disopyramide 0.27 0.39 0.7 ibuprofen 0.006 0.0039 1.5 mexilitine 0.283 0.198 1.4 methadone 0.092 0.124 0.7 propoxyphene 0.018 0.018 1.0 propranolol 0.203 0.176 1.2 tocainide 0.17 0.14 1.2 verapamil 0.064 0.11 0.6 warfarin