激酶抑制剂的计算机辅助设计 - 化学通报.pdfVIP

《化学通报》在线预览版 激酶抑制剂的计算机辅助设计 唐建生* （湖南第一师范学院化学系 长沙 410205 ） 摘 要 激酶是当今的第二大靶标，其高选择性、强活性抑制剂的开发是医药化学的前沿领域。本文介 绍了生物信息学－多序列比对、QSAR、药效团方法、同源模建、高通量虚拟筛选、分子动力学与自由能计算、 QM －MM 和计算系统生物学等计算机辅助设计方法在激酶抑制剂设计中的重要应用。 关键词 激酶 抑制剂 计算机辅助设计 Computer Aided Design of Kinase Inhibitors Tang Jiansheng (Department of Chemistry, Hunan First Normal College, Changsha, 410205) Abstract Kinases are the second targets of drug design in medicine chemistry, and designs of their potent and selective inhibitors have been importance fields to find new drugs in a variety of therapeutic areas. In his paper, we have introduced various computational approaches and strategies applied to the design of potent and selective kinase inhibitors. Key words Kinases, Inhibitor ，Computer －aided design 蛋白激酶由于磷酸化多种底物蛋白, 在多种生命信号通路中起重要的作用，被认为是 G 蛋白偶联受 体之后的第二大药物治疗靶标，超过 400 种人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系，如癌症、类风湿 性关节炎、心血管和神经疾病等[1] 。至今已有518 种激酶被确认，它们主要分为酪氨酸激酶、丝/苏氨酸 激酶和其它激酶三大类，分别磷酸化底物上的酪氨酸、丝/苏氨酸残基和其它氨基酸如组氨酸等。酪氨酸 激酶包括受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，其中，重要的抗癌靶标表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR ）子家族属于受体酪氨酸激酶类，治疗慢性粒细胞白血病的Bcr-ABL 激酶 子家族属于非受体酪氨酸激酶类，丝/苏氨酸激酶类包括当今研究十分热门的蛋白激酶 A 家族（protein kinase A ，PKA ）、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和治疗风湿性关节炎靶点的 p38 蛋白激酶。 1 蛋白激酶的结构 激酶虽然催化各种底物蛋白，但催化结构域的一 级序列与三维结构存在高度保守性，结构域由二级结 构为β折叠的 N 端(N-terminal)和α螺旋组成的 C 端 (C-terminal)两叶（lobe ）组成，同时，N 端与 C 端两 叶通过一条柔性的多肽链连接， 激酶的 ATP 结合口 袋位于 N 端与 C 端两叶之间[2] 。1991 年，第一个激 酶三维结构即蛋白激酶 A(PKA) 的晶体结构的成功解 析（图 1），为研究激酶的催化结构域提供了合理的模 板[3] 。至今为止，超过40 个激酶催化结构域的三维结 图 1 蛋白激酶 A 三维结构示意图 构在蛋白质数据库（Protein Data Bank ）被公布。 Figure 1 Schematic structure of protein kinase A 唐建生 男，33 岁，副教授，硕士。从事计算化学研究。E-mail: yzt