乳腺癌与BRCA1的研究进展.pdfVIP

2012年 4月第 1O卷 第 1O期 · 文献综述 ·457 乳腺癌与BRCA1的研究进展 陈潇霄 陈德滇 (昆明医学院第三附属医院，云南 昆明650000) 【摘要】乳腺癌是女性的高发恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。虽然乳腺癌有比较好的预后，但其仍居女性因癌症死亡原因之首 。 但其发病机制 目前尚不清楚，主要归纳为遗传易感性、内分泌失调、通过哺乳传染病毒颗粒等。研究者认为大约5％的乳腺癌是由于基N 突变引起的，其 中肿瘤抑制基因BRCA1和乳腺癌发病的关系较为密切。 目前有研 究表明BRCA1的突变并不直接导致肿瘤的发生，而是 通过造成基因不稳定性 ，使细胞处于高风险的恶化边缘。 【关键词】乳腺癌；BRCA一1；女性 中图分类号：R737．9 文献标识码：A 文章编号：1671—8194 (2012)1O一0457—02 目前所知BRCA1与同源重组、DNA损伤修复、胚胎生长、转录调 2．2中心粒的扩增 控等均有关。其中，尤以二者在DNA损伤修复、同源重组和转录调控 中心粒的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素。BRCA1 中的功能最为显著和重要 ，因为这些功能的确定将有助于探讨和阐明 在中心粒的复制中起负性调节作用，其突变的细胞可导致中心粒的扩 BRCA1的肿瘤抑制功能及其机制。 增 BRCA1与中心体的重要部分v一微球蛋白之间存在着相互作用。 1BRCA1的基本构成 而后者正是负责的有丝分裂纺锤体的形成。Xu等人发现BRCA1的鼠 BRCA1定位于人类17号染色体q21。以常染色体显性遗传方式遗 胚胎成纤维细胞9(FEMs)中25％的细胞具有两个或两个以上的中心 传，并有很高的外显率。自1990年Hall等发现与家族性乳腺癌相关， 粒。在有丝分裂期，这些中心粒形成多级纺锤体，拉动染色体向不同 1994年被Miki等人用定位克隆技术成功克隆和分离后，国内外学者对 方向运动，引起染色体不对称分离及微核形成，证明了BRCA1在调节 其进行了广泛而深入的研究。BRCA1长约100kb，含24个外显子…。 中心粒复制过程中的重要作用 ]。 编码一个具有l8个氨基酸的蛋白质 。 2-3BRCA1与转录调控 2BRCA1异变与遗传不稳定性 BRCA1与转录调控随着对BRCA1功能研究的不断深入，BRCA1 目前已发现的BRCA1的突变超过500种。通过对BRCA1~LI关性乳 在转录调节中的作用越来越受到关注。将BRCA1C一末端(1528—1683aa) 腺癌的研究发现，与不携带BRCA1突变的乳腺癌相比，前者常含有更 与GAL4DNA结合区融合后，可激活GAL4依赖的启动子的转录，证 多的非整倍体。BRCAI的缺失不但可 直接导致基因组的异常，还可 明BRCA1确实具有转录激活功能。由于多种与BRCAI~I互作用的转 以造成损伤DNA修复障碍以及中心粒的扩增和所有重要的细胞检测点 录因子在DNA损伤应激反应中，是负责细胞周期监控点调节的重要因 的异常，而这些正是BRCA1突变细胞遗传不稳定性的原因所在。 子 ，因此BRCA1的转录调节功能还介导了其在DNA损伤修复 以及细 2．1细胞周期中的检测点与DNA的修复作用 胞周期调控中的作用 。在DNA损伤情况下，BRCA1似一平台，协调 DNA损伤修复可以使细胞转化为正常细胞或进入细胞凋亡过程。 多种损伤修复及细胞周期监控通路，共同维持基因组的稳定性。一旦 DNA损伤修复功能和凋亡受抑制是基因突变和肿瘤形成的原因之一。 BRCA1功能失活，无法阻止损伤DNA进入子代细胞，造成遗传物质 DNA损伤修复对维持基因组的完整至关重要 】。实验证明，BRCA1 不稳定，这种不稳定增加了其他癌基因、抑癌基因突变的可能性，从 与细胞 中