心脏L型电压依赖型钙通道结构、调节与心力衰竭的研究进展.pdfVIP

陕西医学杂志2010年6月第39卷第6期 725 心脏L型电压依赖型钙通道结构、调节与心力衰竭的研究进展。 西安交通大学医学院第一附属医院心内科，环境与疾病相关基因(教育部)重点实验室／心血管离子通道 李新荣 王亭忠 综 述 孙超峰 马爱群△ 审 校 研究室，陕西省分子心脏病学重点实验室(西安710061) 【中图分类号】R657．51【文献标识码】 A 【文章编号】 Ca抖channel，肌高表达，a1D(cav1．3)主要在心房及窦房结表达。目前已知p 电压依赖性钙通道(Voltage—dependent VDCC)首次由Fatt等[1]于1953发现。随后Hagiwara等在研亚基有四种亚型(p1一阻)，只有p2亚基在心肌中表达[3】。p亚基 究中按照电生理特性将其分为低电压依赖型及高电压依赖型， 位于细胞膜内侧，在与a1亚基共表达时发挥作用；伴随a1亚 按照药理学及生物物理学特性将其分为T、L、N、P／Q和R型。基从内质网移动并锚定于质膜、镶嵌入合适的位置，在口1亚基 低电压依赖型钙通道仅包含T型，它在相对较低的膜电位(一 装配及表达中起重要的作用。p亚基在钙离子通道受p肾上腺 索调节及细胞对PH变化的反应中起重要的作用；p亚基上存 70～一60mv)激活及失活。持续时间短，对二氢吡啶类Ca2+离 子阻断剂敏感性低。高电压激活型钙通道包括L、N、P／Q和R在蛋白激酶G、A和C的磷酸化位点，参与通道的磷酸化调 型，激活电压为(一20mv～30mv)，开放时间长，对二氢吡啶类节[．]，可加速Ca”通道激活及改变其药理特性[3]。a2和艿由同 Ca”离子阻断剂敏感。L型电压依赖型钙通道(L—type 一基因编码，a2／艿亚基包括跨膜的疏水8亚基和位于细胞膜外 voltage— dependentCa”channeI，L—VDCC)，也称为二氢吡啶受体，是的糖基化蛋白a2亚基，两者以二硫键相连。目前已知有a2／8 存在于大多数可兴奋细胞膜上的蛋白质，如骨骼肌、心脏、脑、 内分泌细胞、神经元及其他组织。通过L—VDCC的Ca”内流触小，它们对Ca”通道激活特性有轻度影响，并可能参与B亚基 发肌浆网储存的钙离子通过肌浆网钙释放通道(阿诺碱受体 共同驱动a1亚基到细胞膜上有关。 2爱白激酶对L—VDCC的调节 ryanodine，RYR)释放，称为“钙触发钙释放”(Ca“一induced 2．1 蛋白激酶A对L—VDCC的调节蛋白激酶A Ca2+release，CICR)，这一过程在心脏的兴奋收缩偶联 (excitation—contraction couple，EC)中起着关键性作用，主要在 快速去极化时引起动作电位(AP)的传播，参与心肌动作电位 途径之一。心肌细胞表面存在多种Gs蛋白受体，当激动剂(儿 平台期的形成和维持[2]。p肾上腺素受体(p-ARs)激活可活化茶酚胺、胰高血糖素、组胺、血清素等)与其膜受体结合，Gs蛋 Gs蛋白，通过对通道的磷酸化，影响Ca”内流，对心肌的兴奋 收缩偶联起调节作用。研究表明心力衰竭时慢性神经一激素的 激活，其中高肾上腺素状态对心室失代偿性重构、泵血功能减 联有关的蛋白(包括L—VDCC)，增加通道开放性及开放时程。 退起着重要的作用。本文就L—VDCC的结构、调节、心力衰竭时细胞的Ica—L增加，引起信号瀑流的发生[5]。随后磷酸二酯酶 的变化及}受体阻滞剂对其作用的研究进展综述如下。 1 L—VDCC的结构L—VDCC由a1、Ⅱ2、p、7和8亚基 组成，分子量约为400kDa；在心肌组织由a1、_B、a2和艿组成，7个研究热点。现已从不同组织克隆出三种}ARs，其亚型及数 亚基不表达。a1亚基为跨膜结构，p亚基位于细胞内，8亚基镶 量因组织不同而不同。正常成年哺乳动物心脏以B1一ARs为主， 嵌在细胞膜上与位于细胞膜外的a2亚基以二硫键相结合。口1 p2一ARs也有表达并