《药学分子生物学》第5章细胞信号转导基础2.pptVIP

THANK YOU！ 第二节 主要信号转导途径（下） 二、酶偶联受体信号转导途径 酶偶联受体介导的信号转导途径的基本模式： 1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体； 2、第一个蛋白激酶被激活； 对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性； 对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 3、通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 4、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 （一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导 1、RTK的结构与RTK的活化 （1）RTK的结构 大多为单次跨膜糖蛋白； 胞外区N端一般由500-850个氨基酸残基组成，为配体结合部位； 胞内区具有酪氨酸激酶结构域，位于C端，包括ATP结合区和底物结合区。 受体酪氨酸蛋白激酶的分子结构 （2）RTK的活化 1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体； 2、受体膜内部分发生构象变化； 3、酪氨酸残基发生自体磷酸化； 4、形成SH2结合位点的空间结构，与具有SH2结构域的下一级信号分子结合； 5、信号逐级传递； 2、RTK信号转导途径 （1）Ras-MAPK级联反应信号转导途径 组成内容： 信号分子：生长因子、细胞因子等信号 RTK：催化型受体 Grb-2：衔接蛋白，与RTK的SH2结构域结合 SOS：富含脯氨酸，可与Grb-2SH3结合， Ras：刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族 MAPK激酶系统 MAPK激酶系统 MAPK激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶； MAPK激酶(MAPKK)，如MEK1/2； MAPK，如ERK1/2，活化部位基序为苏-X-酪。 一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反应过程，种类较多，包括： EGFR介导的信号转导过程 MAPK家族 ERK家族：调控细胞增殖与分化 JNK/SAPK家族：参与细胞对辐射、渗透压和温度变化的应急反应，促进细胞修复 p38MAPK家族：介导炎症和细胞凋亡等应激反应 （2）其他RTK信号转导途径 PI3K/PKB途径: （Akt途径） （二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导 组成内容： 信号分子：多为细胞因子 非受体酪氨酸激酶 JAKs（janus kinase） 信号转导子/转录活化子（signal transductors and activators of transcription ，STAT） JAK/STAT Pathway （三）受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导 TGF-β家族： TGF-β、激活素、骨形态蛋白等 组成内容： 为具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性受体 Smad家族 功能： 在发育过程中起重要作用，还可以调节细胞增殖、分化、粘附、移行及细胞凋亡 Smad家族 近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把TGF-β与受体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。 Smads蛋白可分为3类： 受体调节型 smads(R-smads)：smad1、2、3、5、8 共同介质型smads(Co-smads)： smad4 抑制型smads(I-smads)：smad6、7 TGF-β-Smad信号通路 TGF-β同时结合2个I型受体和2个II型受体，首先II型受体被激活，进而将I型受体激活； 此异源四联复合物结合并激活Smad2/3； 结合Smad4，并在细胞核内不断积累； Smad复合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。 三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径 特点： 在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受调蛋白水解，受调蛋白水解过程能够调节相应靶基因的表达 NF-κB信号转导途径 NF-κB为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基因调控蛋白； 包括5个亚单位：c-Rel、RelA、RelB和NF-κB1、 NF-κB2 静息细胞中，NF-κB 和IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。 当受到细胞外信号刺激后，IκB激酶复合体（IκB kinase, IKK）活化将IκB磷酸化，使NF-κB暴露核定位位点。游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性NF-κB序列结合，诱导相关基因转录。 NF-κB信号转导途径 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 第三节 细胞信号转导的特性 一、信号转导一过性与记忆性 （一）信号转导一过性 什么叫做“信号转导一过性” 在细胞信号转导链中，连续不断的配体可刺激连续多次的信号转导，在每一个节点，接收到上游一次信号并把信号传导至下游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始状态，以便