内科学教学资料：药物性肝病新课件.pptVIP

我国药物性肝损害发生率 占住院肝病患者的1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的20％～30％ 病因和发病机制 导致肝损伤的药物 肝脏CYP酶系是由众多细胞色素P450酶组成的代谢酶系统，该系统中的不同酶由不同基因编码组成。若某种P450酶基因变异，则使其表达的P450酶蛋白活性异常，对药物的代谢能力下降，即可引起药物性肝损伤。 年龄、性别、营养状况 肝脏抗击打能力不同。 临床分型之急性 肝细胞损伤型：是最常见的类型，ALT明显升高。 诊断标准为ALT上升至正常上限的2倍或以上，或ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5；停药1-2个月恢复；组织特质为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润； 胆汁淤积型：表现为黄疸和瘙痒，ALP升高比ALT更早更明显。 诊断标准为ALP＞2倍正常标准值上限，或ALT/ALP≤2；组织学特征为毛细胆管胆汁淤滞。 临床分型之急性 临床分型之慢性 包括多种肝病类型 诊断和鉴别诊断 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在 尚无很好的确诊方法和诊断标准，常常根据病史及排除法进行 诊断和鉴别诊断 根据患者的用药史、临床表现、肝功、血常规、肝组织活检、停药后的恢复状况及再用药时的反应等综合分析。 国际上采用RUCAM评分系统。 （一）实验室检查 1.ALT和AST 2.胆红素 3.ALP 4.γ-谷氨酰转肽酶 （二）影像学检查 超声检查和CT检查有鉴别诊断意义 （三）肝组织活检 排除其他肝胆疾病 诊断和鉴别诊断 治 疗 停用和防止再使用引起肝损伤的药物和可疑药物，尽可能避免使用属于同一生化家族的药物 ALT＞8×ULN ALT＞5×ULN，持续2周 ALT＞3×ULN，同时伴有胆红素＞2×ULN和凝血酶原时间延长＞1.5倍 治 疗 还原型谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸 S-腺苷蛋氨酸 甘草酸和糖皮质激素 熊去氧胆酸 多稀磷脂酸胆碱 其他 治 疗 立即停用有关药物和可疑药物。 严重者：促进药物清除：血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换。 肝功衰竭者：人工肝支持、肝移植和活体部分肝移植。 肝胆胰内科 主讲教师：杨岚岚副教授 药物性肝病 (drug induced liver injury，DILI) 药物性肝病是指使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的肝脏损害。 * * 流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损 85% 15% 流行病学 可预测性： 绝大多数人可产生肝损伤，呈剂量依赖性，且与用药时间相关。代表药物有对乙酰氨基酚、胺碘酮、环磷酰胺等。 不可预测性： 发生肝损伤的本质原因在于患者自身，而非药物。绝大多数人对此类药物耐受，只是在特殊体质的条件下药物才激发特异性反应而诱发肝脏病理损伤。 * * 药物经肝脏代谢解毒和灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 病因和发病机制 发 病 机 制 药物代 谢异常 线粒 体损伤 药物介导 免疫损伤 遗传因素 病因和发病机制 药 物 肝细胞P450酶系 氧化、还原和水解反应 极性、水溶性高 而活性低的代谢物 少量毒性代谢物 结 合 物 第二相反应 结合反应 第一相反应 需借助 各种转移酶 与乙酰基、 谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸、 硫酸、甲基、 谷酰胺等 结合 分子量大于400～500者直接从胆汁排泄 分子量小于300者进入血液，从肾脏排出 病因和发病机制 药物代谢异常所致肝损害 1 原药过量蓄积产生毒性 2 3 代谢物与大分子共价结合 机体产生抗体 病因和发病机制 药 物 及 其 代 谢 产 物 的 直 接 毒 性 肝细胞膜及 细胞骨架被破坏 核酸 转化和突变 肝 细 胞 坏 死 可预测、与剂量、疗程有关 特点 病因和发病机制 病因和发病机制 线粒体损伤 线粒体膜通透性改变或破裂 破坏线粒体的氧化磷酸化 抑制线粒体脂肪酸氧化 代谢产物引起线粒体DNA损伤 免疫介导所致肝损害 机 制 药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫， 造成肝细胞被免疫系统识别杀伤， 损害肝功能，甚至造成 重症肝炎。 病因和发病机制 免疫介导所致肝损害 ①不可预测性； ②仅发生在某些特异体质的人； ③与药物剂量和疗程无关； ④具有免疫异常表现； ⑤可有肝外组织器官损害的表现。 ⑥在实验动物模型上常无法复制 特 点 病因和发