大环内酯类药物治疗铜绿假单胞菌慢性感染机制的研究.docVIP

　　大环内酯类药物治疗铜绿假单胞菌慢性感染机制的研究 【摘要】 近年来大量研究表明长期应用大环内酯类药物或大环内酯类药物与其它抗生素联用均能有效控制铜绿假单胞菌所致的慢性感染。大环内酯类在治疗铜绿假单胞菌慢性感染方面主要具有：①抑制铜绿假单胞菌藻酸盐和表多糖的产生；②影响铜绿假单胞菌III型分泌系统，减少毒力因子的产生；③破坏铜绿假单胞菌表面结构，抑制细菌对宿主的黏附；④抑制细菌QS系统，减少自身信号诱导分子的合成；⑤增加炎症细胞聚集，减少炎性细胞凋亡，对抗机体的炎症反应；⑥增加呼吸道痰液的清除，降低痰液粘稠度；⑦对铜绿假单胞菌具有暴露时间依从性杀菌活性等方面的功能，能最终达到对铜绿假单胞菌慢性感染的有效控制。 【关键词】 大环内酯类； 铜绿假单胞菌； 感染 ABSTRACT Recent years, plenty of experiments have demonstrated that longterm use of macrolide or bined onas aeruginosa infections have had positive results.The mechanisms of macrolides to chronic Pseudomonas aeruginosa infections is likely attributable to seven predominant effects: ① inhibition of production of Pseudomonas aeruginosa alginate and exopolysaccharide; ②modulation of bacterial type III secretion,reduction of bacterial virulence factors; ③impairing bacterial cell surface structures and surpressing adherence to host cells; ④inhibition of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa, reduction of quorumsensing signal molecule synthesis; ⑤increasing inflammatory cell collection, reduction of inflammatory cell apoptosis; ⑥suppressing sputum production, decreasing viscosity and improving sputum clearance, and ⑦exposuring timedependent killing Pseudomonas aeruginosa acticity. KEY acrolide; Pseudomonas aeruginosa; Infection 1 大环内酯类药物对铜绿假单胞菌藻酸盐和表多糖的影响 生物膜的形成是一个动态的过程，包括细菌黏附、微菌落的形成和细胞外多聚基质的包裹等三个过程。细胞外多聚糖是生物膜的主要组成部分，也是细菌耐药的重要原因，藻酸盐是黏液性铜绿假单胞菌生物膜多糖的主要成分，表多糖是非黏液性铜绿假单胞菌生物膜的主要成分。14、15元环大环内酯类对铜绿假单胞菌藻酸盐具有明显抑制作用，14元环大环内酯类克拉霉素和琥乙红霉素使生物膜中多糖、蛋白质和藻酸盐水平下降并呈剂量依从关系，当克拉霉素和琥乙红霉素的药物浓度不小于10mg/ml时多糖、蛋白质和藻酸盐水平均有显著下降，且两者抑制作用无显著差异［1］。琥乙红霉素、克拉霉素和罗红霉素对黏液株生物膜的作用强于非黏液株，阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物膜的作用最强，大于或等于1/156最低抑菌浓度(MIC)的阿奇霉素对黏液型铜绿假单胞菌藻酸的产生具有明显的抑制作用，在大于或等于1/16 MIC时对非黏液型铜绿假单胞菌生物膜具有明显抑制作用［2］。14、15元环大环内酯类对藻酸盐的抑制作用主要是通过对藻酸盐合成限速酶鸟苷二磷酸D甘露糖脱氢酶酶活性的抑制作用实现的，而16元环大环内酯类则不具此作用，它们的有效作用位点是5位上的糖链结构［3］。 2 大环内酯类药物对铜绿假单胞菌III型分泌系统的影响 III型分泌系统包括毒素、色素和表多糖等，它们是铜绿假单胞菌主要毒力因子。铜绿假单胞菌能够分泌多种细胞外毒素，它们能通过对细胞组织的破坏、炎症和对其它局部和全身影响而构成感染发病学。有研究报告用浓度超过0.1～10μg/ml的琥乙红霉素对生长中的细菌作用24h后，虽然对细菌无显著杀灭作用，但是仍能抑制细菌产生