人类自体细胞治疗产品研发－临床前安全性资料及人.PDFVIP

人類自體細胞治療產品研發－臨床前安全性資料及人體試驗起始 劑量的選擇 簡文斌 1 前言 近年人類細胞治療產品(Human Cell Therapy Products)臨床試驗計畫申請案數目日 益增加，為了因應國內開發單位或計畫主持人規劃的 需求，使此類產品的開發合乎科學 性、安全性及社會倫理性，並提供法規單位審查的依據 ，衛生福利部食品藥物管理署 (TFDA)分別於2014 年9月及 2015 年7月公布了「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業 [1] [2] 及審查基準｣ 及「人類細胞治療產品查驗登記審查基準｣ ，申請者可依此兩項基準進 行臨床試驗或查驗登記申請的 準備。此兩項基準所稱之人類細胞治療產品皆為取自人類 自體 (autologous)或同種異體 (Allogeneic)的細胞，將之施用於病患，以達到疾病治療或預 防的目的。異種異體（Xenogeneic ）之細胞治療不在此基準規範範圍。 人類細胞治療產品進入臨床試驗前，申請者應提供足夠之臨床前資料以評估產品的 安全性(Safety) 、活性(Activity) 、及療效(Efficacy) 。若 產品的細胞製造過程 ，不經體外細 胞培養程序，且操作過程不改變細胞原有的生物特性，稱為「最小操作 (Minimal Manipulation ）」。對於符合此項條件之人類自體細胞治療產品 ，且為同 源使用 (Homologous use) 、使用於較無安全疑慮 之給藥途徑例如靜脈注射( 、局部關節腔注射 等) 時 ，申請臨床試驗時若其療效可由之前發表的 文獻資料來支持，且提供足夠的療效資料， 經法規單位審查同意後，便可以最小操作程序處理後回輸於病人體內，不須額外執行臨 床前安全性試驗。若不符合最小操作之定義，且須經過體外培養或操作的 過程，則由於 可能影響細胞原有的 特性，除應提供臨床前療效證據支持外，安全性部分 ，可先評估是 否有具科學性、試驗品質是否良好、及是否具有可連結之資料可資引用以支持其安全性， 若有不足 ，則須額外執行 適當之臨床前安全性試驗，彙整完整的臨床前安全性及療效資 料後始可送法規單位審查。 由於部分細胞治療產品已發表許多臨床前安全性研究、或已執行類似的人體試驗或 有一定程度的臨床使用經驗 ，申請臨床試驗時若擬引用這類文獻資料 ，支持新開發之細 1 財團法人醫藥品查驗中心諮詢輔導中心 RegMed 2015 Vol. 62 15 胞治療產品的 安全性，並取代部分臨床前試驗，則應提供兩細胞產品間的比對資料 以證 明其可比性，經法規單位審查認可後， 方可引用此類資料取代應檢附之部分非臨床試驗 資料。 分析目前台灣申請細胞治療產品 臨床試驗不准執行， 的理由 ，許多 為引用之前發表 的文獻資料取代應提供之非臨床安全性試驗資料，惟無法提出適當的比對及連結資料 ， 說明引用資料之適當 性及試驗品質。本篇文章即 針對人類自體 (Autologous)細胞不符合 最小操作程序 產品開發時，若須引用已發表的臨床前安全性研究資料 、執行額外的臨床 前試驗之相關考量 、以及臨床試驗起始劑量的選擇依據等議題進行討論 。由於細胞治療 產品具多樣特性，常須個案討論。本文整理相關審查評估報告 ，提出個人的觀點供申請 者參考，申請者仍須以與法規單位實際討論獲得之結論為主要依據。 臨床前安全性資料 與人體試驗起始劑量選擇 目前 送件之細胞治療產品臨床試驗申請案 ，常見之細胞來源包括幹細胞[來源包括 脂肪自( 異體/ ) 、嗅鞘自體( ) 、血管內皮] 、周邊血分離之細胞自體( ) 、自體骨髓眼睛上皮/ 細胞皮膚上皮細胞/ 口腔黏膜細胞/ 軟骨細胞等。不同類型細胞治療產品/ 由於細胞來源、， 生產製造過程、非細胞部分之組成物、治療目的等因素的 差異，導致這類產品風險等級 亦不相同。為了評估這些細胞治療產品使用於人體可能產