DPPIV上市药物及其临床在研药物体内药效学实验.docVIP

临床前药效学评价实施报告 1.西他列汀（Junuvia） 1.1裸鼠模型 瘦鼠静脉注射葡萄糖5g/kg剂量后，灌胃MK-0431剂量 0.1，0.3，1，3 mg/kg，0-120 min取血，分别测定葡萄糖AUC，血浆DPP4酶，活性GLP-1和血浆MK0431水平（见图1）。结果表明最大有效剂量为1 mg/kg，降低了46%的血糖，抑制了70%的DPP4活性，药物血浆浓度大于190 nM，对于血浆中GLP-1水平提高了2-3倍。 图1：MK-0431体内有效性评价 1.2肥胖老鼠（DIO老鼠）模型 肥胖老鼠（DIO老鼠）模型具有肥胖，高血糖，高胰岛素等特性，对于摄入葡萄糖有较强的耐受性（见图2）。注射葡萄糖5g/kg剂量后，灌胃MK0431剂量0.3，3，30 mg/kg,观察到血糖AUC分别下降了68，90，和82%。最大有效剂量为3 mg/kg，药物血浆浓度为700 nM。 图2：DIO模型中处理MK0431后血糖的AUC 1.3db/db老鼠模型 糖尿病db/db老鼠模型具有胰岛素高度耐受性和显著的高血糖特性。灌胃MK0431（3，10，30mg/kg）给9-10周龄的db/db老鼠，导致血糖降低至瘦鼠正常水平（见图3）。最大有效剂量为3 mg/kg，4小时后降低血糖76%，药物血浆浓度为400 nM。 图3：db/db老鼠灌胃MK0431血浆葡萄糖水平 2.萨格列汀（BMS-477118） 2.1模型1：Zuckerfa/fa大鼠(肥胖诱导的胰岛素耐受模型) 剂量（mg/kg） 血糖抑制率（%） 0.3 28 1 43 3 61 模型2：ob/ob鼠模型（1，3，10μM/kg）[II型糖尿病模型] 阿洛列汀（SYR-322） 模型1：ob/ob鼠模型(II型糖尿病模型) 拌食给药4周，给药量为2.8，14.1和42.2mg/kg/day。剂量（mg/kg/） DPPIV活性（%） 活性GLP（） 糖化血红素（%） 胰高血红素（%） 甘油三酯（%） 血浆胰岛素和胰脏胰岛素容量(倍) 2.8 24 2.3 0.4 23 42 1.5 14.1 62 5.3 0.7 26 51 1.9 42.2 80 — 0.9 — — 2.5 3.2模型2：db/db鼠模型(II型糖尿病肥胖模型) 阿洛列汀（56.3 mg/kg/day）结合匹格列酮（14.1 mg/kg/day）周实验。 血浆葡萄糖(倍) 胰高血红素() 提高胰脏胰岛素容量(倍) 阿洛列汀（56.3 mg/kg/d）结合匹格列酮（14.1 mg/kg/d） 2.1 4.5 4.利那列汀（BI-1356） 1模型1:Han Wistar 大鼠模型。剂量（mg/kg po） DPPIV抑制（%） 0.1 — 0.3 — 1 70 3 90 10 90 .2模型：Zucker肥胖大鼠模型剂量（mg/kg po） 血糖降低（%） GLP-1升高至（%） 胰岛素水平升高了（%） 3 29 136 47 .3模型：db/db鼠模型() OGTT实验给药45min后。 剂量（mg/kg po） 血糖减少量（%） 0.1 15 0.3 44 1 66 .4模型：链脲霉素诱导的高肥胖雄性大鼠模型剂量（mg/kg po） DPPIV活性降低（%） HbA1C降低（%） 1 59 0.8 3 78 0.9 10 87 1.0