第十章利尿药及合成降血糖药物第二部分利尿药.pptVIP

第十章：利尿药及合成降血糖药物 第二部分　利尿药 讲授人：叶发青　 第四节：利尿药 一：概述（利尿药） 二、利尿药的分类 三、高效利尿药 磺酰胺类：呋噻咪 苯氧乙酸类：依他尼酸 四、中效利尿药 氢氯噻嗪（噻嗪类或磺酰胺类） 五、低效利尿药 乙酰唑胺 螺内酯 氨苯喋啶 氨苯喋啶 螺内酯 4：化学性质（螺内酯） 1：稳定性（螺内酯） 2：鉴别反应1 （螺内酯） 3：鉴别反应2 （螺内酯） 4：鉴别反应3 （螺内酯） 1：稳定性（螺内酯） Spironolactone在空气中稳定， 室温放置7天未见变色，现仅只发现Spironolactone可降解为坎利酮（Canrenone）和Dienone， 降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生。据测定，在46℃条件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成。 4：鉴别反应3 （螺内酯） Spironolactone在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物。 Spironolactone先水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成，而Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应 3：鉴别反应2 （螺内酯） 与异烟肼缩合 生成可溶性黄色产物 2：鉴别反应1 （螺内酯） 与硫酸反应 可呈现红色，并有硫化氢特臭气体产生，颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关。 体内代谢 乙酰唑胺 作用机制（乙酰唑胺） 1、碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用 2、碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收， 3、当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。 鉴别反应（乙酰唑胺） A：可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀， 如与硝酸汞试剂生成白色沉淀。与硫酸酮试液生成兰绿色沉淀。 B：与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味生成。 氢氯噻嗪 理化性质（氢氯噻嗪） 1，酸性（氢氯噻嗪） 2，固体稳定（氢氯噻嗪） 3，水解性（氢氯噻嗪） 4，鉴别反应（氢氯噻嗪） 4，鉴别反应（氢氯噻嗪） Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物，经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。 3，水解性（氢氯噻嗪） 水溶液发生水解，生成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺， 水解过程和反应速度受到温度和溶液pH值的影响 2，固体稳定（氢氯噻嗪） 固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解， 加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化， 对日光稳定，但不能在强光下曝晒。 1，酸性（氢氯噻嗪） 因磺酰基的吸电子效应，Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于无机碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺， Hydrochlorothiazide的构效关系 类似药物 喹唑啉酮衍生物 若用酮基置换苯并噻二唑的砜基得到。 因其结构与苯并噻二唑利尿药极相似，所以有利尿作用，连副作用也相同， 发现1（氢氯噻嗪） 1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。 2、在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强。 3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳酸酐酶抑制剂， 4、当酰基为4-6个碳原子时，利尿作用达到最高点。 发现2（氢氯噻嗪） 5、当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。 6、噻二嗪双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。 依他尼酸 苯氧乙酸类构效关系 理化性质（依他尼酸） 1：酸性：Etacrynic Acid为中等强度酸 pKa3.50 2：鉴别反应 本品加氢氧化钠试液煮沸，支链上的亚甲基分解产生甲醛，与变色酸钠在硫酸溶液中反应，呈深紫色， 发现（依他尼酸） 设计： 由于考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用，与羰基相邻的双键活性强，能与巯基结合的特点，所以设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用 作用 在苯环的2，3位引入氯原子或甲基可增强活性，烯基末端上的氢原子对药物有重要作用，这使得分子具有一定的酸性，在肾脏能和巯基进行烷化反应。而分子中的亲脂部分可提供对酶的亲和力， 呋噻咪（高效利尿药） 5：作用特点（呋噻米） Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。作用时间则较短为6~8h， Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用 因此，呋噻米用于心脏性浮肿、急性肺水肿、肝硬变腹水、肾性浮肿，加速某些毒物的排泄及上部尿道结石的排出。 4：作用机理（呋噻