细胞生物学课程第12章医学院.pptVIP

（二）蛋白激酶 1.酪氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶（PTK）：可催化底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化的激酶，对细胞生长、增殖和分化起重要调节作用。 两大类： 位于细胞膜上受体型PTK: —— 与配体结合后发生自身磷酸化，作用于底物使其磷酸化。 位于胞质中非受体型PTK: —— 与非催化型受体偶联，参与信号转导，JAK是一个主要的PTK亚族 特点： ①单次跨膜蛋白； ②接受配体后发生二聚化和自磷酸化，起动下游信号转导。 酪氨酸蛋白激酶型受体作用过程 受体在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性; 信号分子同细胞外结构域结合→形成二聚体→尾部的酪氨酸残基磷酸化→尾部装配成SH2（Src同源序列结构域2）的结合位点。 SH2结合位点通过结合不同的蛋白以几种不同的信号转导途径,扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应，引起细胞的应答（如细胞增殖）。 功能：配体主要为一些生长因子和分化因子，在参与细胞生长和分化的调控中起重要作用。 JAK-STAT途径 JAK（just another kinase或janus kinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族。 STAT，即信号转导子和转录激活子。 JAK-STAT途径，可概括如下： 1.配体与受体结合导致受体二聚化； 2.二聚化受体激活JAK； 3.JAK将STAT磷酸化； 4.STAT形成复合物，暴露出入核信号； 5.STAT进入核内，调节基因表达。 2.丝氨酸/苏氨酸激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）： 通过变构而激活蛋白质，催化底物蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化 种类： PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 3.级联效应 在细胞信号转导过程中，许多胞内信号分子本身就是蛋白激酶，而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活，由此引起细胞内一系列蛋白的磷酸化，产生级联效应，胞外信号分子所产生的信号被逐渐放大，在短时间内引起细胞效应。 （三）几种细胞信号转导通路 1.MAPK信号通路 MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶，属丝氨酸/苏氨酸残激酶。 2.JAK-STAT信号通路 3.Wnt 信号通路 Wnt是一类分泌型糖蛋白。 Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。 β-catenin与钙粘素相互作用，参与形成粘合带， 游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。 Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。 4.TGF-β信号通路 转化生长因子-β（TGF-β)属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。 5.NF-κB信号通路 NF-κB为一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位，最常见的NF-κB是p65与 p50组成的异二聚体。 在静息的细胞中，NF-κB 和IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。 当细胞受细胞外信号刺激后，IκB激酶复合体（IKK）活化将IκB磷酸化. NF-κB暴露核定位位点。游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性κB 序列结合，诱导相关基因转录。 参与免疫、炎症、应激等反应，及调节细胞分化、增殖、凋亡等过程。 在细胞信号转导过程中，许多胞内信号分子本身就是蛋白激酶，而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活，由此引起细胞内一系列蛋白的磷酸化，产生级联效应，胞外信号分子所产生的信号被逐渐放大，在短时间内引起细胞效应。 六、信号转导与疾病 （一）受体异常与疾病 1.遗传性或原发性受体疾病 受体缺乏或结构异常，如：非胰岛素依赖性糖尿病。 胰岛素受体基因突变 →受体合成↓ →PTK活性↓ →靶细胞对胰岛素的反应↓ →严重高血糖和高胰岛素血症 (多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史)。 2.自身性免疫受体疾病 由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病。 如重症肌无力患者。 抗乙酰胆碱受体的抗体阻碍了受体与乙酰胆碱受体的结合并促使受体发生分解，使肌肉细胞的信号转导过程不能正常进行，出现肌无力的症状。 3.继发性受体疾病 继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。 如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。 （二）G蛋白与疾病 霍乱毒素的A亚基具有ADP核酸转移酶活性，选择性的催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化 →Gsα的GTP酶活性↓ →Gsα处于不可逆性激活状态 →腺嘌呤环化酶↑ → cAMP↑（达100倍） →小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 →水分子与氯离子转运到肠腔增多 →腹泻与脱水，重者发生