慢性骨髓增殖性疾病.pdfVIP

第十三章 慢性骨髓增殖性疾病 中国人民解放军总医院 高春记 性骨髓增殖性疾病（CMPDs ）是克隆性造血干细胞增殖性疾病。其临床特点表现为骨髓内一系或 多系的髓系细胞有效性增生，外周血表现为粒细胞、红细胞和(或)血小板的增多。另外，所有的慢性骨髓 增殖性疾病都可能发展为骨髓纤维化、无效造血或转化为所谓的加速期 （原始细胞 10%～19%）、急性 白血病（原始细胞≥20% ）。根据2001 年WHO 分型标准，慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、 慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小 板增多症以及所谓的慢性骨髓增殖性疾病不能分类型均属于慢性骨髓增殖性疾病。由于覆盖的面较广， 章重点阐述慢性髓系白血病、真性红细胞增多症、 性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症的发病机 制、诊断和一些治疗进展，关于慢性髓细胞白血病的治疗进展见第十二章。 第一节 慢性骨髓增殖性疾病发病机制 虽然目前大多数慢性骨髓增殖性疾病患者并未发现有特征性的基因改变，从现有的资料也不能明确其 发病机制，但酪氨酸激酶信号传导系统的激活被认为与慢性骨髓增殖性疾病的发病有密切的关系。如慢性 髓细胞白血病的BCR/ABL 基因，可导致酪氨酸激酶的活性增强；真性红细胞增多症RAS 基因等通过多 种形式可异常激活酪氨酸激酶依赖的信号传导途径等。另外，骨髓网硬蛋白增多被定为慢性特发性骨髓纤 维化的纤维化期，在其他慢性骨髓增殖性疾病中被认为疾病进展。目前认为,纤维组织增多的机制不是纤 维母细胞的恶性增殖，而是由巨核细胞和其他骨髓细胞异常的生成和释放血小板源生长因子、转化生长因 子b等造成，这些因子可以刺激纤维母细胞增殖和网硬蛋白的生成。 一、慢性髓系白血病（CML ） 慢性髓系白血病是慢性骨髓增殖性疾病中最常见的一类疾病，各年龄段均可发病，男:女约1.4:1。Ph1 染色体出现为其特征性的改变，在初诊的患者中，有 90%～95%表现为阳性。t （9;22 ）(q34;q11)染色体 的异位导致BCR/ABL 基因的形成，该基因编码的BCR/ABL 融合蛋白使酪氨酸激酶活性的调节失控，从 而导致慢粒白血病细胞的形成。 正常的ABL 基因位于9 号染色体q34，编码p145 蛋白，具有较低的酪氨酸激酶活性，到目前为止尚 不清楚其确切的功能。在 CML 中，ABL 断裂点多个，但大多数发生在外显子2，断裂后移位到22 号染 色体上。BCR 基因位于22 号染色体 q11，编码2 种BCR 蛋白在正常组织内广泛表达，同样正常情况下 其功能并不清楚。BCR 断点常见3 处，分别位于M-bcr 区的外显子b2 与b3 或b3 与b4 之间，m-bcr 区 的外显子e1 和e2 之间，和m-bcr 区的外显子e19。根据ABL 和BCR 的断点不同，ABL、BCR 连接后所 形成的融合蛋白也不同，M-bcr、m-bcr 和m-bcr 断裂与ABL 连接后形成的融合蛋白分别为 p210、p190 和p230。CML 患者约40%为b2a2 连接，40%为b3a2 连接，其它占20%，所以融合蛋白主要为p210。 p190 蛋白主要见于Ph1 阳性急性淋巴细胞白血病患者，但近日有报道在CML 中，p210 和低水平p190 共 同表达还是比较常见的，约占90%以上。另外，具有融合蛋白p230 的患者常表现出显著的中性粒细胞增 多。体外实验多种证据表明，BCR/ABL 融合基因的表达可诱导造血祖细胞的增殖和转化，并抑制其凋亡。 动物实验结果显示该基因可诱发CML 样白血病。关于BCR/ABL 融合蛋白诱使细胞恶变的机制，目前认 为，它增强了酪氨酸激酶活性，通过信号传导途径，异常调节细胞的增殖、分化等，细胞最终恶变。 119 1 CML 疾病进展（加速期、急变期）时，除Ph 染色体阳性外，约80%的患者还可检测到其他染色体 的异常，如额外的Ph 染色体、+8 或i （17q）等。基因表现为p53、p16、RAS、MYC、AML1、RB1 等 的异常。10%～15%急粒变患者可检