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新版GMP对原料药生产企业的影响
中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 中国原料药产业和出口的发展状况: 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 然而,API产业的发展并未明显带动产业集中度的提升: 据统计,截止到2009年,中国原料药生产企业共计1190家,企业按规模分类和各自工业产值比例如下: 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 中国原料药产业存在的问题: 生产企业数量多、规模小; 品种老,出口以低端产品为主; 研发能力弱,产品更新慢,新产品数量少、比重低; 很多小型企业GMP符合性差,质量管理成本低,扰乱市场价格,使整个产业的利润率偏低,且阻碍大型优质企业的发展; 因此,提升GMP标准可促进原料药产业的健康发展,提高产业集中度。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 中国GMP指南的发展: 1992年,卫生部发布第一部官方的GMP规范,但未强制要求企业进行GMP认证; 1998年,国家医药管理局发布第一部强制性的GMP规范。但其通则部分只有88条,缺少对偏差调查、变更控制、纠正预防措施等质量保证体系的维护要求,并且与产品注册批准相脱节; 98版GMP的原料药附录只有18条,主要关注原料药精制过程的洁净级别和环境要求,没有针对原料药生产工艺的特殊性制定特殊的GMP要求,与国际原料药GMP(ICH Q7)相比存在巨大差距。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 中国GMP检查体系的发展: 98版GMP颁布后,SFDA建立了GMP检查员队伍,以2004年底作为达标时限,通过GMP认证淘汰了1400多家制药企业。 受检查员队伍的限制,2006年以前的GMP检查理念比较落后,GMP检查仅与GMP证书发放相联系。 单纯认证理念导致企业的GMP体系建设以获得证书为目的,而很多制药企业在获得证书后放松了GMP管理,导致2006年出现两起重大药害事故。而这些事故促使SFDA改进了GMP检查体系,并触发了GMP修订。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 2007年以后,GMP检查体系发生改变,增加了很多新的检查活动: 持续检查:将GMP指南作为最低标准,重点检查高风险企业和管理松懈的企业,要求企业持续符合; 飞行检查:将GMP检查与市场发现的不合格药品和临床药品不良反应事故相结合,严格惩处违规企业; 产品工艺核查:将产品注册批准作为GMP符合性的标准之一; 批准前检查:降低了按剂型进行认证的质量风险; 专业检查员队伍建设:提高检查员的素质和能力。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 中国新版GMP的发布: 为了弥补与国际GMP和ICH Q7的巨大差距,SFDA经过多年的修订,在2011年2月发布了2010版GMP和原料药附件。 与欧洲GMP的结构不同,中国新修订的GMP仍然继承过去的结构,即原料药生产企业必须同时符合GMP通则部分和原料药附录(附录2)的要求: 通则部分与欧盟GMP相似,包含14章,共313条具体要求; 附件2是通则的补充,条款扩充到49条,比较充分地考虑到原料药生产的工艺特点。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 新版原料药GMP通则部分的要求大幅度增加,基本上覆盖了ICH Q7对质量体系的要求,例如: 明确了质量管理负责人必须承担的15项质量管理责任; 增加了质量受权人的要求; 增加了质量风险管理体系的要求; 加强了验证和供应商审计的要求; 要求企业必须承担更大的质量保证体系的维护责任,特别增加了偏差调查、变更控制、纠正与预防措施、产品质量回顾等章节。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 除了要符合通则部分之外,API 生产企业还必须符合原料药附录中的相关要求,这些要求与ICH Q7非常接近,包括: 对杂质档案和杂质控制的要求; 返工、重新加工的要求; 母液和溶剂回收的要求; 批管理,混批、分批的要求等; 对非无菌原料药精干包车间的洁净度标准比ICH Q7更为明确,要求按照D级洁净区标准设置。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 由于中国API 监管体系的差异,使新版原料药GMP的某些要求仍无法完全遵循ICH Q7,而这些差别可能会对质量体系产生影响,例如: 对原料药合成起始物料和GMP控制起点的要求与ICH Q7有明显不同,这可能导致一些关键的合成步骤没有纳入到GMP的控制范围,进而增加了对最终原料药产品的质量风险。 没有要求原料药生产企业应当将其关键技术变更通知最终用户,有可能对下游制剂产品的质量产生潜在的影响。 中国新修订的GMP对原料药生产企业的影响 GMP标准提升对中国原料药生产企业的影响: QA 的任务和责任增加需要更多的高素质的技术管理人员; GMP理念和管理软件更新需要大量的人员培训; QA体系的完善和维护需要进行供应商审计、工艺验证等质量管理活动; 部分企业需要进行厂房改造和设备更新以
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