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原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICH Q7系统回顾 主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式） 申请文件中的十大缺陷 GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾 CEP证书申请申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE (如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶..) CEP证书申请法规要求 法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 欧洲药典是强制性的 专论和总论 决议AP-CSP(99)4 指南注释 (ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论 (CPMP) 杂质检测 (ICH Q3A) 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7A) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8  CEP证书申请注重必威体育官网网址性 CEP申请文件直接由生产商提供, 无公开部分(≠ EDMF) 独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) 在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估 CEP证书申请如何申请? 完整文档: CTD 格式 申请表(声明) 费用: 3000 Euros per dossier 样品 文件要求 CTD 格式 --2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules) --适用于U.S.A., EU, Japan CEP申请文件涉及到的内容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD总结 2.1 CTD内容目录 2.2 简介 2.3质量全面总结 2.3.S 原料药 Module 3 质量 3.1 内容目录 3.2 数据主体 3.2.S原料药 3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验 CEP申请文件的提交 1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2） 费用 2+1批样品 CEP申请受理确认和文件审评 证书秘书处,8天内发出受理通知函。 5个月审评得出结论 1个月实施结论 审评结论 四种结论—1 Ph.Eur. 方法可以完全控制质量 颁发CEP证书 审评结论 四种结论--2 Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。 颁发CEP证书 审评结论 四种结论--3 不充分 补充材料:6个月. 3个月 … 授予证书 审评结论 四种结论--4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。 拒绝申诉 更新 1. 每5年的例行更新: 6个月 2. 变更 通知: 14天 小变更:AR5天,30天 批准/发补 30天,30天…. 大变更:AR5天,90天 批准/发补 30天,30/90天… 随欧洲药典的更新:3个月,120天 批准/发补 30,30天... 费用 实践 获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年） 要求补充的次数 第一轮评审后平均问题11个（0-25个） EDMF/ASMF文件编制 编制依据 公开部分（申请人部分） 必威体育官网网址部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审 CEP 与 EDMF/ASMF 相同点 1．支持性材料，制剂药上市申请（MAA）； 2．证明原料药质量； 3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 符合原料药GMP ICH Q7  CEP与EDMF/ASMF 不同点 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 EDMF 可以用于所有原料药 2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号 3. CEP 独立申请,集中评估 EDMF依附于制剂申请 4. CEP 一个文件 EDMF 两