混悬剂制备工艺.pptVIP

混悬剂;分散相的微粒大小一般在0.5~10μm之 间，小者可为0.1μm，有的可达50μm 或更大。分散介质多为水，也可用植物 油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分 散系。 干混悬剂，它是按混悬剂的要求将难溶 性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒 状物，临用前加水振摇，即可迅速分散 成混悬剂。;制备混悬剂的条件;为了使药物产生缓释作用或使难溶 性药物在胃肠道表面高度分散等， 都可设计成混悬剂； 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。 ;混悬剂的质量要求;粒子的沉降速度应缓慢； 沉降后不应有结块现象，轻摇后应 迅速均匀分散； 应有一定的粘度； 外用混悬剂应容易涂布。 ;二、混悬剂的物理稳定性;（一）混悬粒子的沉降速度;Stokes定律;由Stoke’s沉降速度定律可知，微粒 沉降速度与微粒半径平方、微粒与 分散介质的密度差成正比，与分散 介质的粘度成反比。 混悬剂中微粒沉降速度愈大，动力 稳定性愈小。;按Stoke’s定律使用要求，混悬剂中的微 粒浓度应在2g/100ml以下，实际上大多 数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml 以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微 粒间产生相互作用，阻碍了微粒的沉降， 因此，使用Stoke’律计算的沉降速度， 要比实际沉降速度大的多。;为增加混悬剂的稳定性，降低沉降 速度，最有效的方法是减小微粒半 径。 在一定条件下，r值减小至1/2，V值 可降至1/4，但r值不能太小，否则会 增加其热力学不稳定性。 ;另一种方法就是向混悬剂中加入高分 子助悬剂，在增加介质粘度的同时， 也减小了微粒与分散介质间的密度差， 同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水 性。 理论上降低(ρ1—ρ2)近于零，可获 得V值最小的混悬剂，但实际上很难 做到。;混悬剂中微粒沉降有两种情况：一种是自由沉降，即大的微粒先沉降，小的微粒后沉降，小粒子填于大粒子之间，结成相当牢固的块状物，振摇不易再分散。自由沉降没有明显的沉降面。另一种是絮凝沉降，即数个微粒聚集在一起沉降，沉降物比较疏松，经振摇可恢复为均匀的混悬剂，絮凝沉降有明显的沉降面。 ;（二）微粒的荷电与水化;微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互 凝结，使混悬剂稳定。 电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳 定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂 对电解质更敏感，亲水性药物混悬剂 受电解质的影响较小。;（三）絮凝与反絮凝(flocculation and deflocculation);絮凝;混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ-电势在20~25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。 ;反絮凝;表2-5 絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质 ;图2-1 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线 ;（四）结晶增长与转化;Ostwald Freundlich方程式;由上式可知，当药物微粒小于0.1μm 时，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解变得愈来愈小， 因混悬剂中的溶液是饱和溶液，大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后紧密排列，底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散。 ;自然界中许多有机药物存在多晶型，如无味氯霉素就有4种晶型(A、B、C与无定型)。多晶型药物制备混悬剂时，由于外界因素影响，特别是温度的变化，可加速晶型之间的转化 如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。 ;因此，在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好； 对有多晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型； 尽量避免用研磨法减小粒径。向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大。如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨酯80，可增加其稳定性。 ;三、混悬剂的稳定剂;（一）助悬剂(suspending agents);（1） 低分子助悬剂;（2）高分子助悬剂;① 天然高分子助悬剂;海藻酸钠 用量为0.5%，粘度最大时的pH值为5~9。本品加热不能超过60℃，否则粘度下降，也不能与重金属配伍。 其它助悬剂有植物多糖类如白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素等，主要用于内服混悬剂。;② 半合成或合成高分子助悬剂;羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 用量多为1%，稳定的pH值为5~10。本品是阴离子化合物，因此与多价阳离子如三氯化铁、硫酸铝