药物筛选.ppt

新药研发概论;主要内容;一、药物和新药概念;二、药物研究基本过程;1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）;三、药物发现的历史;三、药物发现的历史;优势和局限性 扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险 种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限; 组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学 机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究; 基本特点 微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品）; ; ;药物发现的基本规律;药物发现的基本特点;新药的类型和发现的特点;药物发现的技术概览;;什么是高通量药物筛选？ 高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。 ;?;药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。;药物;药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面： a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在； b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点； c、该物质的结构可以发生??化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的； ;药物靶点 d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化； e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有主导作用； f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。 g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。 ;药物靶点的分类 药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。 候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。 潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。; 以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的实验研究。 以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发现。;筛选方法(药物筛选模型) 基本要求: 微量化；高灵敏度；高特异性；操作简便，能反应药物作用 基本类型： 分子水平筛选模型：靶点明确，药物作用机理明确，特异性检测 细胞水平筛选模型：机理明确，检测指标特异性高，模型稳定;分析方法(药物筛选模型) 比色法：可见光、紫外光 （染色法、ELISA 等 ） 荧光法：荧光强度 （荧光物质检测、标记） 时间分辨荧光； 极化荧光 等 发光法：生物发光；化学发光 同位素法：液闪技术法；SPA技术 等 其他：;样品类型： 单一化合物（合成化合物，天然化合物） 混合物 （天然提取物，合成化合物）;样品接受：登记;基本内容 送样人信息： 姓名、单位、通讯地址等 结 构信 息： 结构式、分子式、分子量等 理 化性 质： 稳定性、溶解性、溶媒等 来 源信 息： 合成/天然、提取方法等 其 他： 样品量、筛选目的、参考文献等 化合物标示： 序列号、名称、代号、送样日期等;1、结构查 基本结构查重、相似结构查重、准确结