药物化学课件14.docVIP

PAGE 70 PAGE 75 理化性质 任何药物均需及时抵达作用部位，并维持一定浓度和一定时间，才能与受体结合，产生一定的药理效应，从而发挥预期的治疗作用。血管外给药是常用的给药方式，大多数药物在出现全身作用以前必须先被吸收。药物必须有一定水溶性，才能通过体液的转运。硫酸钡不溶于水，进入体内后迅速排泄，不产生药理作用。碳酸钡虽不具水溶性，但在酸性的胃液内溶化为钡离子，便呈现毒性。另一方面，药物必先通过生物膜，才能进入细胞以内。生物体通过主动转运。摄取氨基酸、糖类、嘌呤、嘧啶等生命必须物质；但药物是外源物质，大多通过被动转运方式扩散渗透通过生物膜。左旋的甲氨蝶呤或左旋多巴可通过主动转运通过肠壁，但右旋体只能通过被动转运吸收。 生物膜的主要成分是脂质，因此药物必须有一定脂溶性，才能透过生物膜。水溶性与脂溶性是相矛盾的物理性质，水溶性大了脂溶性就小，药物必须有合适的水溶性与脂溶性的平衡才有利于吸收与分布。 7.1 电离度与吸收 水是极化分子，有较大偶极矩值，与带有电荷的离子间产生静电引力，因而离子化的物质，在体液内是水合的。水合不但使离子体积增大，并使分子易溶于水，难溶于脂，因而更难通过生物膜。强酸或强碱是高度电离物质，不易渗入组织。弱酸或弱碱在体内部分电离，可经未电离分子型式通过生物膜。 溴苄铵(Bretylium)本有降压作用，但因其为季铵盐，很易电离为离子，致使吸收不良且不规则，影响药效。磺酸是强酸，不易吸收，因而一般毒性很低， 无甚生物活性。吗啡分子中的羟基如换以磺酸基，便失去镇痛作用。巴比妥类药物是烯醇型弱酸，不但口服吸收良好，且易透过血脑屏障 ，抑制中枢神经，产生镇静、催眠、麻醉等作用。 7.2 油水分配系数 除了电离度以外，氢键形成的趋势也是支配药物溶解于水的一个因素，氧及氮带有孤对电子，对氢离子有亲和力，因而有水溶趋向。COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团也助长水溶。醚或硫醚键等导致亲脂性增高。 药物的水溶性与脂溶性间平衡用油水分配系数(以P表示。为了实验方便，一般用正辛醇代表脂。 7.3 亲脂性 亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。 去甲肾上腺素带有个3个羟基与1个氨基，都是亲水性基团，因而这化合物水溶性较高，脂溶性较低，便不易透过血脑屏障而进入中枢神经。分中每增加一个CH2基，油水分配系数可增2～3倍。将羟基转变为甲氧基，仙人球毒碱(mescaline)很易透入中枢神经，产生致幻作用。 去甲肾上腺素 仙人球毒碱 诺氟沙星(Norfloxacin)又称氟哌酸，是优良的抗菌药物，喹啉环上氮取代的是乙基。乙基如变换为环丙基，增加了一个CH2，增高了脂溶性，但基团的体积并未增大，不致影响与受体靠近。这化合物为环丙沙星(ciprofloxacin)，更易透过生物膜，抗感染作用也更强。 诺氟沙星 环丙沙星 红霉素(Erythromycin)是十四员环内酯抗生素，因能治螺杆菌、军团菌、支原体、衣原体等微生物感染的疾病而受重视，但吸收不够好。将分子内第6位取代的羟基改换为甲氧基，增加一个CH2，成为克拉红霉素(clarithromycin)，脂溶性增高，吸收也改善。 巴比妥类催眠药例如戊巴比妥(pentobarbital)的氧改换为硫，成为硫巴比妥。由于硫的原子半径比氧大，形成氢键的趋向减低，因而硫化合物比相应氧化合物的亲水性降低，脂溶性便增高，因之硫喷妥(thiopental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但又因被积贮体内的脂肪所吸收，催眠作用的持续时间较短。 戊巴比妥 硫喷妥 7.4 亲水性 抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。由于喜树碱不溶于水，应用时将其制成钠盐，但形成钠盐的同时打开了内酯环。 喜树碱的抗癌作用是由于抑制拓朴异构化酶I(topoisomerase I)，而抑制这酶需要完整的内酯环。在第7位引入N-甲基哌嗪甲基，这基团呈碱性，可形成水溶性的三氟乙酸盐，抗癌作用更有增强。 喜树碱 钠盐 可乐定(clonidine)不但降低动脉血压，也能使青光眼患者眼压降低。这药物有较高亲脂性，易于