实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第1章-下.docxVIP

PAGE \* MERGEFORMAT1087 表15-1-2 内分泌功能紊乱的原因 内分泌紊乱的类型实 例功能亢进新生物良性垂体腺瘤，甲状旁腺功能亢进，自主性甲状腺或肾上腺结节，嗜铬细胞瘤，肾上腺肿瘤恶性甲状腺髓质癌，类癌异位异位ACTH，ADH分泌多发性内分泌肿瘤MEN1，MEN2自身免疫Graves病医源性Cushing综合症，低血糖感染/炎症亚急性甲状腺炎激活受体突变LH，TSH，Ca2+和PTH受体，Gsα功能低下自身免疫桥本甲状腺炎，1型糖尿病，Addison病，多腺体功能衰竭医源性放射源性垂体功能和甲状腺功能减退，手术感染/炎症肾上腺功能低下，下丘脑结节病激素突变GH，LHβ，FSHβ，血管加压素酶缺陷21-羟化酶缺乏生长缺陷Kallmann综合征，Turner综合征，转录因子营养/维生素缺乏维生素D缺乏，碘缺乏出血/梗死希恩综合征，肾上腺功能减退激素抵抗受体突变 膜GH，血管加压素，LH，FSH，ACTH，GnRH，GHRH，PTH，脂联素，Ca2+ 核AR，TR，VDR，ER，GR，PPAR-γ信号通路突变Albright遗传性骨营养不良受体后2型糖尿病，脂联素抵抗注：AR：雄激素受体；ER：雌激素受体；GR：糖皮质激素受体；PPAR-γ：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ；SIADH：抗利尿激素分泌失调综合征；TR：甲状腺激素受体；VDR：维生素D受体 （一）激素过多 激素过多一般由内分泌肿瘤、自身免疫系统异常和外源性激素过量引起。良性内分泌肿瘤包括甲状旁腺、垂体和肾上腺的腺瘤，腺瘤通常保留分泌激素的功能。许多内分泌肿瘤对反馈机制中的“调定点”存在一定的缺陷。比如，在Cushing综合征中ACTH的分泌存在负反馈抑制缺陷伴自主高功能。同样的“调定点”缺陷也存在于典型的甲状旁腺腺瘤和自主性高功能性甲状腺结节。 某些内分泌肿瘤的分子标志为肿瘤发生提供了重要的线索，如多发性内分泌肿瘤（MEN）包括MEN1，MEN2A，MEN2B。MEN1主要特点是甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤三联征。MEN2则容易出现甲状腺髓样癌、甲状腺C细胞增生、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。MEN1基因位于染色体11q13，被公认为抑癌基因——menin。当易感的个体继承了突变的MEN1基因，受到“二次打击”时，正常MEN1基因功能丧失（通过删除或点突变），随后发生肿瘤。 与MEN1基因和大多数遗传性肿瘤综合征中肿瘤抑制基因的失活不同的是，MEN2的产生与单个等位基因突变的激活有关。这种情况下，RET原癌基因（编码一种酪氨酸激酶受体）的激活，导致在出现甲状腺髓样癌之前，儿童期甲状腺C细胞增生。阐明发病机制有助于对MEN2高危个体进行基因筛选，可考虑进行预防性甲状腺切除。 某些G蛋白偶联受体的突变可以激活受体信号途径。比如，LH受体的突变激活可以引起显性转导型男性发病型青春期早熟，主要反映在睾丸间质细胞中睾酮合成的早熟刺激。在这些G蛋白偶联受体中的激活突变主要分布在跨膜区域，即使在没有激素条件下仍然可以诱导受体与Gsα的偶联。结果，出现与激素作用相同的腺苷酸环化酶激活和cAMP水平升高。类似的现象同样可以来自Gsα的激活突变。当这些突变在发育早期出现时，可导致Mc-Cune-Albright综合征。当发生在分泌生长激素的细胞中时，Gsα的激活突变可引起GH分泌性肿瘤和肢端肥大。 在Graves病中，TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合，模拟TSH的作用，引起甲状腺激素的过度分泌。与TSH受体突变激活的效应一样，TRAb引发TSH受体构象改变，激活TSH受体，促使受体与G蛋白偶联。 （二）激素不足 大多数激素减少与自身免疫、手术、感染、梗死、出血或肿瘤浸润等引起的腺体破坏有关（表15-1-2）。自身免疫对甲状腺（桥本甲状腺炎）和胰岛β细胞（1型糖尿病）的损伤破坏是这两种内分泌疾病的主要原因。另外，激素、激素受体、转录因子、酶以及通道的突变同样可以在某些内分泌疾病中导致激素缺乏。 （三）激素抵抗 绝大多数较为严重的激素抵抗综合征与膜受体、核受体以及它们介导的受体信号通路的遗传缺陷有关。表现为激素水平升高，但激素的作用却下降。在完全性雄激素抵抗中，虽然患者的LH和睾酮水平升高，但由于雄激素受体的突变，导致基因型为男性（XY）的患者具有女性（XX）表型特点。除了这类罕见的基因异常外，更常见的为获得性功能性激素抵抗，包括2型糖尿病的胰岛素抵抗、肥胖的脂联素抵抗。功能性抵抗的发病机制涉及信号通路中受体下调和受体后脱敏；功能性抵抗通常可以被逆转。如上所述，许多内分