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去势抵抗性前列腺癌 CRPC 治疗药物进展 来源：药智网 作者：中华小吃 前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第 2 位。2014 年，仅美国即新增前列腺癌患者 233000 人，死亡 29480 人，而 2016 年北美地区前列腺癌预测新发病例约 180890，占所有男性 新发实体肿瘤总数的 21%，且据预测，2023 年前列腺癌治疗市场规模将增长至 83 亿美元。目前，尽管我国前列腺癌的发病率 明显低于欧美，但是近 10 年来，由于社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化及血清前列腺特异性抗原（PSA）筛查的逐步 推广，其发病率快速增长，正日益成为严重威胁我国男性健康的疾病，故而，相关药物研发，亦迫在眉睫。 1.前列腺癌的发展阶段 前列腺癌进展的过程包含以下 4 个阶段/状态：①雄激素依赖和雄激素受体(AR)依赖阶段~前列腺癌肿瘤细胞依赖于睾丸合 成后进入循环中的高水平睾酮；②内源性雄激素依赖和 AR 依赖阶段~循环中的睾酮被抑制后，肿瘤细胞生长依赖于其胞内自身 合成或转化雄激素前体物质获得具有活性的雄激素；③雄激素非依赖和 AR 依赖阶段~雄激素信号活化与配体受体结合无关，而 是通过与其他传导通路信使联系活化(可能有 HER2/NEU、IL-6、Scr 激酶或经配体非依赖性雄激素受体剪接变体表达的其他物 质)；④雄激素非依赖性和 AR 非依赖性~雄激素受体信使己被废除而达到完全反应，或其他未确定的致癌模式驱动肿瘤进展。 图一：前列腺癌发展 4 阶段 2.CRPC 的定义及分类 首先，去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。概念中的“去 势”包括手术去势和药物去势，不论是何种去势方式都是将 95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除，其他途径导致雄激 素合成增加、肿瘤 AR 改变及非雄激素信号活化导致疾病进展的诸多因素均包含在“去势抵抗”概念之中。而 ADT 是前列腺癌 重要的辅助内分泌治疗方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除 睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这种治疗方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后， 几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是前列腺癌的主要致死因素，进展 至 mCRPC 者平均中位生存时间少于 2 年。 图二：CRPC 药物分类 3.目前已上市的用于 CRPC 的治疗药物 ☆化疗药物~多西他赛卡巴他赛 目前，国内治疗 CRPC 的主要化疗药物是多西他赛，其作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡，是第 一个可以提高 mCRPC 患者总体生存率的一线治疗药物。2004 年，多西他赛被美国 FDA 批准用于 CRPC 的治疗。同年，ASCO 大会 上报道的两项有关多西他赛治疗 CRPC 的Ⅲ期临床研究结果确立了多西他赛治疗 CRPC 的“中心”地位。而卡巴他赛，与造成多 西他赛耐药的 P 糖蛋白亲和力低，因此对多西他赛耐药的前列腺癌细胞和肿瘤模型均有活性。 ☆雄激素合成抑制药~阿比特龙 阿比特龙，由强生开发，是睾酮合成途径关键酶 CYP17A1 的抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用，可阻断肾上 腺和睾丸中雄激素的