基于白蛋白的药物设计_图文.pptVIP

基于白蛋白的药物设计 ►含585个氨基酸残基的单链多肽 ►分子量：66458 ►在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷 ►它是血浆中很主要的载体 许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输，包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物（如阿司匹林、青霉素等） ►白蛋白由肝脏合成并分泌 分布在血液循环 （具有载体功能，如疏水性分子，带正电荷分子或颗粒可与白蛋白结合） 分布在人体较大器官（如皮肤或肌肉） （作为营养物质， 被细胞吞噬消化分解，为细胞的新陈代谢提供氨基酸） ►血液中与器官中白蛋白存在动态平衡 ►肝脏每天合成并分泌13-14g（70kg成人），约等于人体每天消耗白蛋白的量 白蛋白作为药物载体的两个主要优势 白蛋白体内半衰期19天！ 白蛋白体内长循环机制是什么呢？ 心脏 肺 肝 肾 肠道 胃 脾 头部及上肢 毛细血管网 下肢 毛细血管网 体内循环的药物 一般有两种命运 体液循环 白蛋白分子量67kDa 99.6%的白蛋白能够逃过肾脏滤过作用 滤出的白蛋白绝大部分被肾小管重吸收 物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被该途径中的各种酶降解 例外: 存在FcRn溶酶体保护机制 什么是FcRn？ ►FcRn: The Neanatal Fc Receptor ► FcRn几乎表达在所有细胞的表面，而且贯穿整个生命过程 ►作用：保护白蛋白和免疫球蛋白免受溶酶体途径降解 溶酶体途径 FcRn溶酶体保护机制 总结： （1）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值，从而逃过肾小球的滤过作用 （2）FcRn溶酶体保护机制，使得白蛋白在被细胞吞噬后，免受胞内溶酶体途径的降解 白蛋白分子量约为67000 Da 通过EPR效应在肿瘤组织中富集 ►白蛋白是由肝脏合成的营养物质，是人体“氨基酸库” ►癌细胞的新陈代谢比正常细胞活跃，对白蛋白有更大的需求，其对白蛋白的吞噬能力提高 如何将药物 搭载到白蛋白上？ 如何将药物搭载到白蛋白上？ 该设计的优势 正常组织 说明 MTD提高 药物毒副作用降低 血液半衰期提高 赋予药物体内长循环特性 实现药物病变组织的积聚 EPR效应 癌细胞对白蛋白的吞噬偏好 该设计的注意事项！ 抗癌药物的前药一般不具备药物活性，当前药进入癌组织或者癌细胞后，需要有效的断裂机制释放药物 Linker对最终药效的影响非常关键！ 实例介绍 ►白蛋白作为脂质分子的载体，具有亲和性较高的脂肪酸结合位点 ►将药物分子与脂肪酸分子共价相连，则可以得到以白蛋白为载体的前药分子 实例：DHA-paclitaxel DHA：二十二碳六烯酸 紫杉醇 癌细胞肿比正常细胞更倾向于吸收某些不饱和脂肪酸 实例：DHA-paclitaxel ●绝大部份DHA-paclitaxel (99.6±0.057%) 广泛的与血液中血浆蛋白相结合，结合过程为非特异相互作用和非饱和过程 ●这是影响DHA-paclitaxel药代动力学和药效学的关键 实例：DHA-paclitaxel IC50 （Half Maximal Inhibitory Concentration) 半数致死剂量：Herein,使受试细胞死亡一般的药物浓度，IC50 越小，表明药物细胞毒性越大 DHA-paclitaxel Paclitaxel 56种癌细胞系 ≈ 10-6 M ≈ 10-9 M 实例：DHA-paclitaxel IC50 （Half Maximal Inhibitory Concentration) 半数致死剂量：Herein,使受试细胞死亡一般的药物浓度，IC50 越小，表明药物细胞毒性越大 紫杉醇与脂肪酸共价连接形成前药后，其抗癌活性大大降低 利：降低药物毒副作用 弊：药物的释放效果和药效 实例：DHA-paclitaxel MTD （Maximum Tolerated Dose） 最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂量，衡量药物毒性，MTD越大，药物毒性越小 受试动物 DHA-paclitaxel Paclitaxel 小鼠 600 mg/kg 100 mg/kg 大鼠 420 mg/kg 85 mg/kg 狗 80 mg/kg 20 mg/kg 实例：DHA-paclitaxel MTD （Maximum Tolerated Dose） 最大耐受剂量：受试物质不引起受试对象（实验动物