08细胞信号转导(翟中和细胞生物学全套).ppt

第四节信号的整合与控制 细胞对信号的整合 （一）发散性或收敛性特征 （二）蛋白激酶的网络整合信息 细胞对信号的控制 （一）受体酪氨酸激酶 1、酪氨酸激酶 ①胞质酪氨酸激酶：如Src、JAK； ②核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee； ③受体酪氨酸激酶：如EGF受体。相关信号途径：RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径。 Receptor tyrosine kinases Receptor tyrosine kinases 2、信号分子间的识别结构域 SH2结构域：介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合。 SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合。 PH结构域：与PIP2、PIP3、IP3等结合。 3、RAS信号途径 RPTK结合信号分子活化，激活RAS； RAS的调节因子具有GEF、GAP； GEF需要通过接头蛋白与RPTK连接。 活化的RAS启动蛋白激酶的磷酸化级联反应，激活转录因子，调节基因表达； MEK Homo sapiens MAP kinase kinase RPTK-Ras Pathway 配体→RPTK→adaptor→ GEF→ Ras→ Raf（MAPKKK）→ MAPKK→ MAPK→ 细胞核→ 转录因子→ 基因表达。 PI3K PATHWAY PDK is phosphoinositol dependent kinase Akt is PKB, influence cell survival Chemical synapse Acetylcholine receptor Three conformation of the acetylcholine receptor Ion-channel linked receptors in neurotransmission 二、G蛋白耦联型受体 7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。 类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。 G-protein linked receptor 三聚体GTP结合蛋白，即，G蛋白： 组成：αβγ，α和γ属脂锚定蛋白。 作用：分子开关。α亚基结合GDP失活，结合GTP活化。 α也是GTP酶，催化结合的ATP水解，恢复无活性状态，其GTP酶活性可被GAP增强。 （一）cAMP信号途径 通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： ①受体：Rs、Ri ②G蛋白：Gs、Gi ③ 腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。 Adenylate cyclase ④蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。 cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。 ⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。 Degredation of cAMP Gs调节模型: 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。 α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 βγ亚基复合物可直接激活某些胞内靶分子。 GTP-binding regulatory protein cAMP信号途径可表示为： 激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基持续活化，导致患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。 不同细胞对cAMP信号途径的反应： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE （cAMP response element ）结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE是DNA上的调节区域。 Glycogen breakdown in skeletal muscle cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3 Gi调节模型 ①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； ②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。 百