载脂蛋白与高脂血症.docVIP

第一章 前 言 载脂蛋白E (apolipoprotein E，apoE)是由Shore等于1973年首先发现的 [1], 1975年Uterman将其分离并命名[2]。作为乳糜微粒() 、血浆极低密度脂蛋白()、 、高密度脂蛋白()等脂蛋白的组分是脂质代谢中的重要E基因具有多态性，其基因包含3种常见的等E2/2、 E3/3、E4/4、 E2/3、E2/4、E3/4[5]。apoE基因多态性的分布具有种族和地区差异。对不同种族和地域的人群进行apoE基因多态性分布的研究，已成为近些年来apoE基因的研究热点之一[6]。apoE基因多态性与心血管疾病、(AD)、帕金森病、脑血管疾poE基因多态性与相反频率的升高对人体保护作用。poE基因多态性poE基因多态性宁夏全国最大的回族聚居区，poE基因多态性poE基因多态性型高脂蛋白血症大量人群调查发现ε4等位基因，相反，ε2等位基因。poE基因多态性poE基因多态性1.1 apoE的结构 人apoE基因定位于19q13.2，基因全长3.7kb，由四个外显子和三个内含子组成，从5′端到3′端外显子长度分别为44bp、66bp、193bp和860bp, 内含子长度分别为760bp、1092bp和582bp。apoE基因第一个内含子位于5＇端非翻译区，在翻译起始密码子上游第23和24碱基之间。第一内含子中的区域对apoE基因表达调控起着重要的作用，转录因子SP-1能够结合-161至-141处序列，调节上游调控元件的活性。第二内含子切断编码apoE前体肽第4位氨基酸的密码子，第三内含子切断编码成熟蛋白质第61位氨基酸的密码子[12]。apoE基因编码1163 bp的mRNA ，其mRNA转录起始点位于第一内含子上游44bp处，TATA盒元件位于转录起始点上游33bp处[13]。 人apoE蛋白由299个氨基酸组成，分子量为34.2kDa，含32个Arg和12个Lys，是一种富含精氨酸的碱性蛋白，主要在肝脏和脑组织合成，存在于血浆的CM、VLDL、IDL和部分HDL及其残粒中。apoE蛋白具有稳定的二级结构。据推算和测定，在介质中apoE有62%的α-螺旋，9％的β-片层，11%的β-转角和18%无规则卷曲[14]。随着对apoE分子的不断深入研究，apoE的三级结构也逐渐被人们所了解。apoE蛋白具有两个独立的高度双螺旋的结构域，即N端区和C端区，其间间隔一段无规卷曲片段即绞链区。N端区(1-191)分子量为22kDa，较稳定。该片段的136-158位肽段为受体结合位点，富含碱性氨基酸(赖氨酸和精氨酸)，也属于肝素结合区。研究表明 apoE的130-160肽段在apoE与LDL受体的识别过程中发挥重要作用，特别是这一部位的碱性氨基酸如精氨酸(Arg)和赖氨酸(Lys)是apoE结合受体所必需的，这一区域中仅一个氨基酸的取代就能影响受体的结合活性。 C端区(216-299)分子量为l0kDa，螺旋程度很高，不稳定，是脂蛋白的结合区。脂类和脂蛋白的结合区位于244-299位残基域。研究表明，263-286位肽段可能在apoE与VLDL的结合中起关键作用。此外，有证据指出，apoE的功能域之间可以互相影响[15,16]。 1.2 apoE的功能 一般来说，载脂蛋白在脂代谢中的作用包括：维持脂蛋白的结构完整性；在酶反应中作为辅助因子发挥作用；作为脂蛋白受体的配体等。apoE作为载脂蛋白的一种，在脂代谢中不仅具有上述作用，还具有一些有别于其他载脂蛋白的独特作用[3]。 1.2.1血脂调节 1.2.2神经系统修复 除作为血脂调节的关键因素外，apoE在神经生物学方面同样发挥重要作用，它是脑组织中最重要的载脂蛋白，由星形细胞和少突神经胶质细胞合成，存在于脑脊液(Cerebral spinal fluied, CSF)的HDL样脂蛋白残粒中，参与脑组织中脂质、胆固醇的运输与清除，对细胞膜及神经元网络的维持发挥作用。在突触修复重建过程中，必须依靠apoE才能动员大量的胆固醇和磷脂来完成这一过程。apoE直接参与神经系统脂质的再分配和胆固醇代谢的平衡。apoE在神经损伤处原位合成，通过促进某些生长因子特别是CNTF(Ciliary neurotrophic factor, CNTF)的活性，促进神经损伤后的修复[18,19]。 1.2.3抑制血小板聚集 抑制血小板聚集的脂蛋白是含有apoE的HDL和富含apoE的VLDL，VLDL抑制血小板聚集的能力与apoE的含量呈正相关。肝硬化患者的血清HDL抑制血小板聚集作用比正常血清HDL明显增强，而肝硬化患者血清HDL中apoE含量比正常人高，抑制血小板聚集功能与肝硬化原因和程度无关，而与血清中HDL的apoE含量有关，提示apoE有抑制血小板聚集功能的作用[20