生物药剂学四章.docVIP

本 章 要 求 掌握药物体内分布过程及其影响因素 掌握表观分布容积的重要意义 药物分布 药物分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。 研究分布的意义在于：理想制剂及给药方法，应使药物选择性的送入欲发挥作用的靶器官内，在必要的时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，高效低毒。 分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。 药物分布是不均匀的。 分布往往比消除快。 药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官血管通透性，决定药物起效快慢。 血药浓度和药理效应密切相关 药物与组织的亲和力和肝肾排泄速度，决定药效持续的长短 以上两因素决定药物被组织的摄取和积蓄能力 药物向组织内分布 非结合的药物通过毛细管壁向组织细胞外液分布，然后透过组织细胞膜向细胞内分布。 药物与血浆蛋白的结合 血液 血浆:运载血细胞,溶质以血浆蛋白为主(白蛋白,α1酸性糖蛋白,脂蛋白，纤维蛋白原 ) 血清:纤维蛋白已被除去的血浆 血液中对药物的分布或排泄起主要的仍是血浆中的药物 药物浓度通常以血浆中浓度来表示 药物与组织器官的亲和力 与药物的结构,解离度,脂溶性以及蛋白结合率有关. 组织分布与化学结构结构差异（脂溶性） 戊巴比妥与硫喷妥 构型差异 普萘洛尔 、环己烯巴比妥、布洛芬 三 药物的蓄积 当连续用药时，组织中药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 药物从组织解脱入血的速度要比进入组织的速度慢。 药物对组织有特殊的亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。 药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。 蓄积的机制 主动转运促进扩散 吞噬作用 组织结合 细胞内代谢 细胞介质pH变化 四环素、氯丙嗪、地高辛 定义：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积 V = D/C （单位:L 或L/kg） 药物分布的特性参数 评价药物分布程度 表观分布容积与真实分布容积相当 有些物质由于基本上不与血浆蛋白或组织相结合，组织中药物的浓度与血液中的药物浓度基本上相等，各组织内分布均匀。 重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，可测定体液容积。 表观分布容积与真实分布容积不相当 组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。 水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。 脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。 药物血浆蛋白结合 PK 组织蛋白结合 对于表观分布容积与药物药除的影响 第二节 影响组织分布的因素 生理因素 毛细血管血流量 通透性 组织细胞亲和力 供给组织的血流量 组织的血液灌流速率是药物分布的限速 因素 吸收的药物向组织分布是通过血液循环 进行的，组织血流量决定药物向组织转运 速度。 人体各组织的血流量 由表看出肾,副肾,甲状腺,肝,脑,心血流量大,分布快皮肤,肌肉,脂肪等血流量小,分布慢。 组织细胞膜的透过性 毛细血管通透性主要取决于管壁的类脂质屏障和管壁上的微孔，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。 随药物分子量的增加，透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过变得极慢。 一些水溶性物质对毛细血管的透过性 二 药物与血浆蛋白的结合率的影响 血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。 药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型。一部分是非结合型的游离状态游离型。 血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素 游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到组织中。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓度。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。 药物的血浆蛋白结合率是影响治疗的重要因素P109 影响蛋白结合的因素 动物种属差别 性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性) 生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。新生儿的血浆蛋白浓度比成人低） 药物与血浆蛋白的结合有饱和性、竞争性。当同时使用两种