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冬凌草甲素靶向给药系统研究进度 　　冬凌草甲素来源于唇形科(Labiatae)香茶属(Isodon)植物冬凌草，于20 世纪70 年代由中国学者从植物中首次分离得到。它是一种以贝壳杉烯为骨架的四环二萜类化合物，为冬凌草中主要的抗肿瘤活性成分。体内外研究表明，冬凌草甲素对多种肿瘤如肝癌、食道癌、胃癌、大肠癌、白血病、肺腺癌、宫颈癌、黑色素瘤等均有明显抑制作用，是一个极具开发前景的天然药物。 　　冬凌草甲素为白色棱柱状结晶，几乎不溶于水，油溶性差，加之其味苦、口服生物利用度低、水溶液不稳定，大大限制了临床应用。商品“癌得宁”为注射剂，主要采用非水溶剂和表面活性剂提高溶解度，长期静脉注射可能引起血管炎、带来疼痛，目前已退出市场。而利用新型给药系统如：纳米粒、脂质体、微乳、胶束、包合物等可有效提高溶解度、保护药物、掩盖口味、达到缓控释等目的。在此基础上，近年来人们逐渐将焦点集中到冬凌草甲素靶向制剂的研究上，从而改变药物的体内分布和药动学行为，提高靶区浓度，减小不良反应。笔者针对近年来冬凌草甲素新型靶向制剂的研究进行综述。 　　1 纳米粒 　　1.1 聚合物纳米粒 　　生物可降解聚合物可将药物分子包裹起来，达到增溶、缓释、保护药物活性的目的。使用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)[7]和聚己内酯-聚环氧乙烷-聚己内酯共聚物(PCL-PEO-PCL)[8]制备的冬凌草甲素纳米粒由于其良好的缓释作用延长了静脉给药后冬凌草甲素的血液循环时间，通过被动靶向效应增加了药物在肝、肺和脾脏中的积聚，降低心脏和肾脏中的浓度。有效抑制H22 肿瘤体积增长，延长荷瘤小鼠的生存时间。对PLGA 表面进行靶向修饰，可进一步提高瘤内药物浓度。RGD肽是一类含有精氨酸- 甘氨酸- 天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽，可作为肿瘤细胞或者新生血管特异表达的整合素和其配体相互作用的识别位点，增加药物的肿瘤主动靶向特性，达到更有效、精确和安全的治疗。目前有不少研究将RGD 引入纳米系统，如量子点、胶束、脂质体、纳米粒等均获得了良好的显影示踪和抗肿瘤效果。冬凌草甲素PLGA 纳米粒经RGD 修饰后，AUC 较溶液增加1 倍，MRT 提高3 倍，瘤内药物浓度较普通纳米粒显著提高。延缓了H22 肿瘤的生长，肿瘤抑制率为溶液剂的3 倍，延长了小鼠存活时间。说明冬凌草甲素纳米载体的多肽修饰在提高肿瘤靶向性能方面的有效性。由于冬凌草甲素在肝癌治疗方面的突出潜力，研究者们希望通过主动靶向修饰进一步增加冬凌草甲素的肝靶向效率。beta;-半乳糖残基可被肝实质细胞表面广泛表达的去唾液酸糖蛋白受体特异性识别，将乳糖结合到载体表面后，可利用受体-配体生物学识别达到肝脏靶向的目的。白蛋白纳米粒在抗肿瘤纳米载体中显示出极大的应用前景，已有紫杉醇白蛋白纳米粒于2005 年上市，成功克服了紫杉醇溶液剂中表面活性剂带来的用药风险，具有良好的抗肿瘤活性。白蛋白分子本身可促进血浆蛋白结合与非结合成分的内皮转胞吞作用，并可以提供羧基及氨基用于功能修饰。Li 1-等利用这一特性，将牛血清白蛋白(BSA)分子上的氨基与乳糖酸通过酰胺化反应连接起来，合成得到乳糖化BSA，乳糖修饰率可达11~91 mu;g·mg BSA。克服了通过氰基硼氢化钠还原胺化法将乳糖和BSA 赖氨酸残基接合法毒性大、价格高的缺点。然后以乳糖化BSA 30 mV，48 h 可缓慢释放40%药物，-为纳米粒骨架，制备了载有冬凌草甲素的肝靶向纳米粒，包封率70%，粒径约150 nm，Zeta 电位 良好的物理化学性质为渗透滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR)及肝实质主动靶向功能的实现提供了可能。除此之外，壳聚糖也被选择用于制备冬凌草甲素肝靶向纳米粒。作为一种天然聚阳离子多糖，壳聚糖对细胞具有高吸附性和生物可降解性。由于其具有高反应活性的氨基，易于修饰，目前以壳聚糖纳米粒为药物靶向载体的研究甚为活跃，Zheng 等使用乳糖化的壳聚糖制备包裹有冬凌草甲素的纳米粒，并进行了体内外评价。结果显示壳聚糖乳糖取代度39%，靶向纳米粒具12 h 缓释效果。体内分布数据表明靶向纳米粒可有效增加肝脏药物浓度，AUC 为溶液剂6.4 倍;同时降低冬凌草甲素在心、肾及肺中的积累。药动学参数血浆AUC、MRT、t1/2 证实乳糖化壳聚糖纳米粒可延长药物的体内滞留能力、提高生物利用度。 　　1.2 脂质纳米粒子 　　1.2.1 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒(solidlipid nanoparticles，SLN)是指以生理相容的高熔点脂质为材料制成的纳米粒，被称为第1 代脂质纳米粒子。常用的固体脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、山嵛甘油酯癸酸、棕榈酸、甾体、胆固醇等。SLN 具