Foxp3转录调控的探究.docVIP

Foxp3转录调控的探究 　　Foxp3，叉头/翼状螺旋转录因子3，是调节性T细胞关键性的转录因子，赋予调节性T细胞抑制功能。这个转录因子也通过与其他转录因子相互作用调节相关基因的表达，如NFAT(T细胞活化核因子)、NF-kappa;B(核因子kappa;B)、Runxl(runt相关转录因1)/AML1(急性白血病1)。尽管人们对于Foxp3进行了许多的研究，但是Foxp3是如何调节自身转录并未分析透彻。什么信号促使Foxp3自身转录，这是调节性T细胞在生物学领域的一个关键问题。最近的研究表明，通过T细胞受体(TCR)信号通路启动，白细胞介素2受体(IL-2R)信号转导和转录激活因子(STAT)途径、转化生长因子beta;(TGF-beta;)/Smad通路、Notch信号通路、干扰素(IFN)/干扰素调节因子(IRF)和IFN/一氧化氮(NO)轴以及磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)轴，均参与Foxp3转录调控。 　　1　Foxp3结构和功能 　　Foxp3是调控调节性T细胞(Treg)功能的关键性的转录因子，但其调控的分子机制仍待进一步阐明。Foxp3由一个氨基末端脯氨酸富集的区域(氨基酸1～193)和3个可辨别的功能结构域，羧基末端叉头域(氨基酸338～421)，一个单一的C2H2型锌指基序(氨基酸200-223)和一个亮氨酸拉链样基序(氨基酸240～261)组成。X染色体性联遗传症候群(IPEX)的患者，体内存在突变的Foxp3，这些患者表现出的症状与调节性T细胞缺陷疾病所表现的症状相一致。这一现象提示，突变的Foxp3可导致调节性T细胞功能的丧失。Foxp3结构中可能发生突变的区域已经被发现，包括上述除锌指基序以外的每个结构域。若其羧基末端叉头域发生突变，Foxp3与DNA结合能力减弱，而在亮氨酸拉链结构域的2个各自突变则会影响Foxp3同源和异源二聚体的形成。同时，关于Foxp1和Foxp2的相关研究也进一步证实亮氨酸拉链域的重要性，删除亮氨酸拉链域会丧失其作为转录抑制因子的能力。 　　能与Foxp3关联的蛋白复合物包括NFAT和NF-kappa;B、磷酸化c-Jun、Runx1/AML1。NFAT和NF-kappa;B能与Foxp3发生免疫共沉淀，且Foxp3和NFAT协同结合于IL-2启动子。经结构分析预测，Foxp3叉头域的残基直接与NFAT作用，当Foxp3残基发生诱变后，其抑制IL-2产生的能力降低。Lee等证实Foxp3可与磷酸化c-Jun相互作用，从而改变Foxp3的核定位和抑制转录因子活化蛋白-1(AP-1)的DNA 结合能力。除此以外，Foxp3 能够与Runx1/AML1 相互作用。RUNX家族成员(Runx1，2，3)对于造血发育至关重要，在CD4+T细胞中执行多种功能。Shameli等发现Foxp3和Runx1对IL-2启动子的作用方式与Foxp3-NFAT作用方式存在区别。Foxp3与Runx1相互作用位点并不在DNA结合域，而且启动子上每个转录因子结合位点之间均间隔一定的距离。 　　2　参与Foxp3转录的主要信号通路 　　2.1　IL-2R/STAT通路 　　IL-2在效应T细胞的分化和增殖中起重要作用，也是建立和维持免疫耐受的关键因子。根据目前的研究，IL-2R，而不是IL-2，是调节性T 细胞分化和Foxp3转录所必须的。IL-2R复合物的组分基因缺陷导致IL-2R信号传导途径的破坏，造成了严重的由T细胞介导的自身免疫，而不是免疫缺陷。IL-2-/-小鼠尽管易发生自身免疫，但Foxp3+ 调节性T细胞的数量相对正常。通过IL-2R/gamma;复杂的细胞因子信号通路，以促进调节性T细胞的分化。IL-2R下游信号可以通过Janus激酶(JAK)/STAT通路活化。STATs是拥有几个转录因子的超家族，可由多种细胞因子，激素和生长因子活化。STATs通过酪氨酸磷酸酶激活，主要由Janus激酶(JAK)导致STATs二聚化，核转移和参与靶基因转录调控。其中STAT5分子是IL-2信号通路的关键成分，它的不足使得天然的CD4+CD25+ Treg细胞数量减少从而导致自身免疫性疾病。Alahgholi-Hajibehzad等研究表明，IL-2在体外通过激活JAK1和JAK3，STATs发生磷酸化，尤其是STAT5，从而上调CD4+ T细胞Foxp3的转录。在此过程中，这些活化的转录因子移到核内，结合至高度保守的位于Foxp3基因启动子区或第一内含子的STAT结合基序，导致Foxp3的转录增加。IL-2R信号通路除了正调控Foxp3的转录水平以外，同时也可以负性调节Foxp3转录。蛋白