有机溶剂残研究解析.ppt

常见问题分析 实例2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。 对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂 常见问题分析 质量研究方面 突出问题：不进行研究、研究不全面 实例1：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、DMP，但未进行残留量检测 原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行研究 对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准 常见问题分析 实例2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。 原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测 对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，并订入质量标准　 常见问题分析 实例3：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制得，使用了第二类溶剂DMF、乙腈、氯仿、检测了氯仿残留量，未检测DMF，乙腈残留量 原因：氯仿收载于CP附录Ⅷ在F中，DMF、乙腈未收载，氯仿在合成后段使用，DMF、乙腈在合成前段使用 对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测 常见问题分析 实例4：某药物用丙酮重结晶精制，未检测丙酮残留量 原因：丙酮为第三类溶剂 对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使用，残留可能性相对比较大，尽管第三类溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体有一定的危害，需要对残留可能比较大的精制用溶剂进行检测。 常见问题分析 质量标准方面 突出问题： 不重视对数据的积累 不重视对中试规模、大生产规模产品的研究 不重视质量标准的修订 常见问题分析 实例1：某药物在合成过程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检测结果均无残留，正式标准中未收载此项检查。 原因：误将质量标准看作三批样品研究结果的汇总 对策：以上仅完成了质量研究的一部分，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，继续修订、完善质量标准 常见问题分析 实例2：某药物合成时使用了DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留量检查 原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质量标准 对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的溶剂残留量情况，需要继续积累中试、大生产规模样品数据，继续修订，完善质量标准 常见问题分析 检测方法方面 突出问题：供试品、对照品溶液的配制方法不合适，方法学验证不全面 实例1：采用溶液直接进样法检测某难溶性药物中的氯仿，以水为溶剂配制供试品溶液。 实例2：检测药物中乙腈、氯仿、甲苯等多种溶剂残留量，未考察方法的分离度 实例3：未进行最低检测限考察 常见问题分析 对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，结合有述方法学研究原则一内容，的针对性的进行研究，相关内容建议参考中国药典附录 常见问题分析 数据分析方面 突出问题：未进行这方面的工作 实例　1：某抗高血压药物氯仿残留量高于0.006% 实例2：某抗肿瘤药物乙醇残留量高于0.5% 对策：分析残留量较高的原因，并优化工艺，降低残留量，根据药物临床应用的特点，通过利弊分析，判断残留量呆否接受 八、需要关注的问题 多种有机溶剂综合影响 目前基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度，暂时未考虑多种有机溶剂的综合影响，建议逐步关注此问题 辅料的有机溶剂残留量研究 辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂质量 新研发辅料：与前原料药的原则一致 常规辅料：逐步关注此问题及其对制剂质量的影响 制剂的机溶剂残留量研究 药物最终通过各种制剂应用于临床，控制制剂的有机残留量不可忽视 原料药和/或辅料中残留溶剂 制剂制备过程中的残留溶剂 有机溶剂残留研究 引言一 “生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个人和每种活着的生物都有责任去促进别人和相应生物的生存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或衰退，无异略强于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死不活的状态，它所表现的品质不及它实际具有的一半潜能。它对自然界和他人的感知是贫乏的，它无法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。这个时候，它已经丧了它的生存使命。” 罗恩.哈伯特（美） 引言二“人不是一个岛屿，而是人类整体的一份；每个人都是大陆的一小块，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一块泥土，整个欧洲大陆都会受损；一个海峡也同样受损；您的朋友的庄园也会因此而受损。任何人的死亡都在消伤我自身，因为我包容于人类之中。因此