以紫杉宁为原料合成多药耐药逆转活性紫杉烷类化合物[精选].docVIP

以紫杉宁为原料合成多药耐药逆转活性紫杉烷类化合物 于海涛1，潘文龙1，王金兰1，赵明1，沈敬山2，张树军1， (1 齐齐哈尔大学化学与化学工程学院，齐齐哈尔 161006；2 中国科学院上海药物研究所，上海 201203) [摘要] 目的：以紫杉宁为原料合成具有肿瘤细胞多药耐药逆转活性的taxinine NN-3类似物。方法：先将紫杉宁的9,10-乙酰氧基选择性水解、保护，再选择性水解5-肉桂酰基，然后还原13-酮羰基，重新引入肉桂酰基，再脱保护、乙氧基化。结果：以紫杉宁为原料，经过8步反应合成了具有肿瘤细胞多药耐药逆转活性的taxinine NN-3类似物。结论：紫杉宁的9,10-二羟基化合物在碱性条件下容易发生开环反应，难以获得9,10-二乙氧基化合物。 [关键词] 紫杉宁；多药耐药；Taxinine NN-1; Taxinine NN-3 Synthesis of taxoid analogs against multidrug resistana from taxinine YU Hai-tao1, PAN Wem-long1, WANG Jin-lan1, ZHAO Ming1, SHEN Jing-shan2, ZHANG Shu-jun1 (1 College of Chemistry and Chemical Engineering, Qiqihar University, Qiqihar 161006; 2 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201230) Abstract：Objective To synthesize taxinine derivatives with activity against multidrug resistant from taxinine. Methods. The synthesiswas achived by selective deacetoxylation of 9,10 positions, protections, then selective decinnamoyl group of 5 position, at last reduction of 13-carbonyl group, introduction cinnamoyl group over again, then deprotection, ethoxylation. Results Taxinine NN-3 analogs with activity against multidrug resistant were synthesized in 8 steps from taxinine. Conclusion At basic condition 9,10-hydroxyl taxinine derivatives favorably get the ring opening reaction than to give 9,10-diethoxyl derivatives. Key words: taxinine; multidrug resistant; taxinine NN-1; taxinine NN-3 多药耐药 (Multidruge Resistance, MDR) 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制完全不同的多种抗肿瘤药物产生交叉抗药性，从而大大降低药物疗效的现象。东北红豆杉针叶中的taxinine NN-1[1]、taxinine NN-3[2]、taxinine NN-7[3]、taxinine NN-14以及从紫杉愈伤组织中分离得到的txinine NN-11[4]等都显示较强的MDR逆转活性。但是，由于上述紫杉烷类化合物在紫杉针叶中的含量非常少，难以满足生物活性研究的需要。为了进行更高层次的活性试验，本研究用东北红豆杉针叶中的主要成分（约占新鲜针叶重量的0.1%）紫杉宁 (taxinine) 为原料，对体外实验MDR逆转活性最好的taxinine NN-1进行了合成[5]。 但是动物试验结果表明，taxinine NN-1未显示很强的活性。推测原因可能是由于其9,10位或13-位乙酰氧基在动物体液的作用下发生水解反应，生成了没有活性的其他衍生物，从而使taxinine NN-1在动物试验中失去活性。为了进一步探讨紫杉烷类化合物MDR逆转活性的构效关系，开发新型MDR逆转活性剂，本研究设计将taxinine NN-1的9,10位和13位乙酰氧基转换成较难水解的乙氧基的化合物1，并参照taxinine NN