【2017年整理】MiR139的生物学功能.docVIP

MiR-139的生物学功能 摘要：MicroRNAs是一类单链的在转录后调节基因表达的非编码RNA，能够参与生物体的多项生理活动，研究表明其对乳腺发育和泌乳也起着重要的调控作用。本文综述了miRNAs对乳腺发育和泌乳的调节作用以及miR-139在乳腺癌以及其他组织器官中的作用。 关键词：microRNA；乳腺；功能； miRNA对于乳腺发育和泌乳的调节作用 miRNA对乳腺发育的调节作用 miRNA对于乳腺的正常发育具有至关重要的作用，主要表现在它可以调控乳腺肝细胞的周期分化和去分化、乳导管和腺泡的正常发育以及乳腺上皮细胞的增殖和分化，从而调控乳腺发育。胚胎期的乳腺发育和乳腺的周期性分化与去分化的过程中，少量乳腺干细胞留存在乳腺基质中，它的存在保证了乳腺在退化与泌乳之间的成功转化（LaMara等，2008）。MiRNA对乳腺导管和腺泡的正常发育也至关重要。Ucar等（2010）通过同源重组构建了miR-212/132缺失小鼠，发现miR-212/132缺失会导致小鼠乳导管完全无法发育，并证实miR-212/132通过负调控机制金属蛋白酶9表达而引起上皮机制相互作用障碍而影响乳腺发育。Le Guillou等（2012）构建了乳腺上皮细胞中过表达miR-30b的转基因小鼠，通过对其泌乳期乳腺组织学分析发现，乳腺腺泡腔减小，脂肪滴缺损，有转基因鼠喂养的幼鼠变现出生长不良，而且退化期乳腺组织上皮细胞保持着分化状态，说明miR-30b过表达抑制了上皮细胞的去分化。目前还没有miR-139对乳腺发育调节作用的相关文献。 miRNA对泌乳的调节作用 miRNA对泌乳的调节作用主要在于miRNA可调节乳汁的相关成分在乳腺细胞中的合成过程。miRNA可以调节乳腺中乳蛋白的合成，例如let-7g（冯丽等，2012）、miR-126-3p（Cui等，2011）等。miRNA还可以调节乳腺中乳糖代谢，有研究发现bta-miR-484可 负向调控己糖激酶2蛋白的表达，从而调控乳腺上皮细胞的乳糖代谢；同时验证了miR-484可直接靶向HK2 mRNA的3’UTR区域，降低己糖激酶2酶活，抑制葡萄糖吸收（金晓露等，2013）。这一研究表明通过调控miRNA的表达来调控泌乳量，这也为miR-139的研究提供了新的思路。 MiR-139在乳腺癌及其他组织中的研究 最近，miRNA也被发现在转移中起关键作用（Ma等2007；Valastyan等2009）。miRNA是短的非编码RNA，通过结合到靶mRNA上抑制靶基因的主要活动和抑制其翻译。miRNA也被证明能促进靶基因的降解（Fabian等2010；Huntzinger和Izaurralde2011）。一些miRNAs有致病或转移相关的连接。在有乳腺癌的情况下，miR-21的过表达已被证明能促进转移（Asangani等2008；Zhu等2008）。miR-31调控关键基因整合蛋白α5、根蛋白、RhoA蛋白的表达（Valastyan等，2009）。miR-200也被证明能增加乳腺癌细胞株的转移潜能（Korpal等2011），而其他研究已经发现了miR-200的表达与肿瘤的侵袭和转移呈负相关（Gregory等2008；Korpal等2008）。miR-139-5p的过表达是最近证实与肝癌和胃癌细胞减少转移活性（Bao等2011；Wong等2011；Li等2013）和下调的胶质母细胞瘤有关(Li等2013)。此外，患者的浸润性鳞状细胞癌中，miR-139-5p的表达缺失与增加转移性疾病有关（Mascaux等2009）。 虽然miR-139-5p和转移之间有很强的关联存在，但通过它促进这一过程或基因网络中调节的机制知之甚少，被打乱的具体途径仍然知之甚少。至今miR-139-5p只有五个靶点已经鉴定和验证： FoxO1、Rho-kinase2（Wong等2011）、CXCR4(Bao等2011)、RAP1B（Guo等2012）以及I型胰岛素样GF（Shen等2012）。然而，它在乳腺癌的作用至今尚未研究。 miRNAs在给定的细胞背景下有可能成为致癌基因或肿瘤抑制基因的潜力。取决于特定的组织或它们表达的癌症类型中，miRNA通过属于同一通路的核心网络靶向作用实现功能特异性。这种相互作用是高度依赖于多个靶mRNA的相对丰度。例如，miR-17-5p在肝细胞是致癌还有结直肠癌（Ma等2012；Shan等2013），与此相反，已被证明在宫颈癌细胞肿瘤中抑制肿瘤功能（Wei等2012）。类似地，miR-182-5p显示出在膀胱具有致癌特性，卵巢癌和乳腺癌（Hirata等2012；Liu等2012；Krishnan等2013），而它在肺癌中作为一种肿瘤抑制基因（Sun等2010）。 3 结