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神经肽FF与炎症的相关研究进展 　　【摘 要】 神经肽FF作为具有多重生理活性的肽类小分子物质，在生物体内发挥着多种生理功能。必威体育精装版研究证实，神经肽FF对于炎症具有一定的调节作用，在炎症领域的研究主要集中在生物活性和细胞信号通路方面，在炎症介质相关作用机制以及更为深入的研究方面报道较少。文章综述近年来神经肽FF与炎症的相关研究，重点从实验动物水平、细胞水平，以及信号通路机制水平等层面进行介绍。 　　【关键词】 神经肽FF；NPFF受体；炎症；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.020 　　神经肽FF（neuropeptide FF，NPFF）属于哺乳动物类酰胺化神经肽，最初从牛脑中分离出来，并且表现出高度保守性[1]。NPFF主要分布于中枢以及外周神经系统，下丘脑部位含量最高。2000年，Bonini等[2]首次分离出NPFF最重要的2个受体基因，NPFF1受体和NPFF2受体。其中NPFF1受体主要分布于下丘脑束旁核上，NPFF2受体分布于下丘脑外侧区以及脊髓[3]。近些年来，研究人员证实了NPFF具有多种生理功能，包括阿片调控，痛觉、摄食、心血管作用调节，以及抗炎作用等[4-7]。本文就NPFF在炎症方面及相应作用机制研究的必威体育精装版进展作一综述。 　　1 NPFF与炎症关系的研究现状 　　1977年，Price等[8]从软体动物神经中枢中分离出一种具有心脏兴奋作用的四肽FMRF-NH2，随后研究人员发现，在哺乳动物神经中枢中也存在对FMRF-NH2抗血清有免疫反应的物质；但鉴定结果显示，该物质并不属于FMRF-NH2肽家族，而是属于一类命名为RF-NH2的新的肽类家族[9]。 　　1985年，Yang等[1]从牛脑中分离出来2种具有RF-NH2免疫原性的肽类物质，分别为NPFF和神经肽AF（neuropeptide AF，NPAF）。目前，关于NPFF与炎症相关性研究主要集中于炎症状态下NPFF受体在炎症细胞上的表达，以及NPFF参与不同细胞信号通路中的相互作用关系。 　　1.1 实验动物水平上的相关研究 2011年，Wang等[10]报道了在小鼠急性神经炎症模型上，侧脑室注射NPFF受体特异性拮抗剂RF9可阻断脂多糖（lipopolusaccharide，LPS）引起的发热炎症，表明NPFF受体参与LPS引起的中枢神经炎症反应过程。但有趣的是NPFF不能减弱LPS引起的发热炎症，甚至高剂量的NPFF也不能减弱这种炎症反应，表明NPFF具有调节免疫系统炎症的作用，在炎症的产生以及发展过程中具有一定的调控作用，但尚未报道其作用机制。2013年，Sun等[7]利用小鼠急性非特异性炎症模型评价NPFF的抗炎活性水平，研究结果显示，NPFF能够有效降低小鼠的致炎性足肿，具有抗炎作用。NPFF不能减轻LPS引起的发热炎症，却能够降低炎性足肿，对于这种双向调节作用，目前其作用机制尚不明确，有待进一步研究和发现。值得一提的是，在小鼠炎症初期，NPFF的抗炎活性接近于临床抗炎药物地塞米松。 　　1.2 细胞水平上的相关研究 　　1.2.1 NPFF对巨噬细胞增殖的调控 众所周知，巨噬细胞在炎症发生过程中具有重要的作用。Sun等[11]发现，在小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264.7和小鼠原代腹腔巨噬细胞上，都有NPFF2受体的天然表达，并且NPFF可浓度依赖性地促进炎症巨噬细胞的增殖；研究还发现，NPFF对巨噬细胞的增殖作用亦可被NPFF2受体特异性拮抗剂RF9所阻断。这表明NPFF对于巨噬细胞的促增殖是通过NPFF2受体发挥作用的，在某种程度上也证明了NPFF属于生长调节肽。 　　1.2.2 NPFF下调巨噬细胞内一氧化氮（NO）的含量 NO作为一种重要的炎症介质，在炎症过程中其含量会显著增高[12]。NO的产生是由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸与氧发生反应而来，目前已知的NOS包括3种亚型，神经型NOS（nNOS）、诱导型NOS（iNOS）和内皮型NOS（eNOS），其中与炎症以及免疫应答最为相关的是iNOS。有多项研究表明，在离体组织和动物整体水平中，NOS参与NPFF系统的各种生理功能。Sun等[11]通过利用LPS刺激模拟炎症状态的巨噬细胞，检测NPFF对巨噬细胞内NO含量水平的影响，结果显示，NPFF可以抑制炎症状态下细胞内NO含量升高，从而抑制炎症反应。随后研究人员发现，NPFF2受体拮抗剂RF9可以完全阻断NPFF对NO释放浓度的降低作用，表明NPFF是通过位于巨噬细胞表面的NPFF2受体发挥抑制NO释放浓度的作用。另外，iNOS可以抑制NPFF降低NO浓度的作用，表明NPFF对炎症细胞NO释放的调节也有可能是通过iNOS发挥作用的。NPFF既可以促进