流感裂解疫苗GMP認证检查技术指导原则2009813.docVIP

流感裂解疫苗GMP检查技术指导原则 流感疫苗是预防流行性感冒的有效措施之一，该疫苗能刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防流行性感冒的目的。流感灭活疫苗在世界范围内已经广泛使用五十多年，目前最常用的是流感裂解疫苗。 流感裂解疫苗系用世界卫生组织（WHO）推荐，并经国家药品监督管理当局批准的甲型（H1N1、H3N2）和乙型流行性感冒病毒当年流行株或相似株，分别接种鸡胚蛋培养、收获的病毒液经浓缩、裂解和纯化后而制成的裂解疫苗。 本指导原则是在执行国家《药品生产质量管理规范》、《药品GMP认证检查评定标准》和国家药品监督管理当局批准的工艺和质量标准前提下，根据流感裂解疫苗的特殊性为便于GMP认证检查提供的一个基本指导原则。 流感裂解疫苗管理方面除在厂房与设施、物料、生产管理、质量管理等方面存在特殊要求外，其余项目均应符合国家《药品生产质量管理规范》、《药品GMP认证检查评定标准》和国家药品监督管理当局批准的工艺和质量标准的要求，以下主要就流感的特殊性方面对检查技术提出基本指导原则。 （一）厂房与设施 胚蛋预孵孵房与接种病毒后孵房应分开，接种后不同批号的胚蛋应分开，如不同批号的胚蛋在同一孵房中应有防止混淆措施，避免差错。 流感生产用孵房（包括预孵孵房）应有洁净级别，至少应达到100，000级。 病毒收获、病毒裂解（使用的裂解剂为易燃易爆化学品的）等区域（在生产期间）应保持相对负压。 病毒裂解使用裂解剂为易燃易爆化学品的，应在设施、设备选用中充分考虑安全性因素。 （二）物料 1.　流感毒株：由于流感病毒容易变异，流感流行的毒株会经常改变，因此WHO每年要发布当年疫苗生产用毒株的建议。 1.1　 流感毒株的来源 1.1.1　当年生产用流感毒株的确定——由WHO推荐，来源清楚，应由WHO合作实验室提供。 1.1.2　当年生产用流感毒株相关资料齐全：毒种来源的机构、毒株相关的背景资料、来源的代次、相关购买协议、购买数量等相应的证明性材料。 1.1.3　当年生产用流感毒株应及时向国家药品监督管理当局备案。 1.2　流感毒株种子批的建立 从WHO提供的种子批传代至主种子批，从主种子批制备工作种子批，制备种子批的鸡胚必须是来源于SPF鸡群。工作种子批用于生产疫苗时，只能由工作种子批传1代。总代次不得超过15代。流感毒株种子批的制备应作详细记录并存档。 1.3　流感毒株种子批的检定 流感种子批应进行鉴别试验、无菌检查、病毒滴度、血凝滴度等项目的检定，结果应符合规定。 流感主种子批还应进行外源性禽白血病病毒检测、外源性禽腺病毒检测等项目的检定，结果应符合规定。 1.4　加强对流感毒种的管理 由于流感毒种变化较为频繁，各流感疫苗生产企业应加强对流感毒种（尤其是往年使用的流感毒种）验收、贮存、保管、使用、销毁的管理。 2.　流感疫苗生产用鸡胚 流感疫苗生产采用鸡胚培养，应规定鸡胚来自健康鸡群。 2.1　流感疫苗生产企业对鸡胚供应企业应定期进行审计评估，审计评估内容应至少包括： 2.1.1　鸡胚供应企业应符合行业标准。 2.1.2　企业应与鸡胚供应商签订协议或供应合同。 2.1.3　鸡群健康状况档案，编号、溯源体系的建立；鸡群免疫接种情况。 2.1.4　对鸡胚来源鸡群的周龄的限制。 2.1.5　鸡胚孵育的要求（温度、湿度）、饲养环境的消毒、禽寄生虫的控制。 2.1.6　定期进行禽病原体检测。 2.1.7　鸡胚来源鸡群的种群要求、种群的检疫。 2.1.8　种群的日常饲养、管理要求。 2.2　鸡胚运输管理应有规定，温度控制、运输时间、清洁卫生应符合要求。 2.3　生产用鸡胚的筛选：通过照蛋检查剔除不合格的胚蛋，必要时进行沙门氏菌检查、微生物限度检查、抗生素检查等，应符合要求。 2.4 在胚蛋接收、接种前、收获前应对生产用鸡胚蛋进行消毒，消毒方法应符合规定，消毒剂不应产生有害残留。 2.5　发生以下情况时，应立即停止鸡胚供应企业提供鸡胚。 2.5.1　对于提供的鸡胚在使用前抽检不合格的（连续3次）。 2.5.2　日常审计检查存在严重缺陷，整改无效的。 2.5.3　饲养鸡群出现禽传染病群体疫情。 2.5.4　当地出现禽传染病的疫情，企业视疫情情况而定是否停用。 （三）　生产管理 1.　病毒接种 1.1　病毒接种前流感毒株的稀释 1.1.1　稀释至规定的病毒浓度后接种鸡胚。 1.1.2　按国家药品监督管理当局批准的标准，如添加抗生素，应记录加入的抗生素的种类、加入的量。不得加入未经批准的抗生素。 1.2　病毒接种的方式： 手工或是机器操作， 应建立相应的要求，包括环境（局部）要求和器具的处理方式。 1.3　病毒培养：明确环境要求，包括洁净等级的要求、温度、湿度等。 2.　尿囊液收获 2.1　收获的方式（手工或机器）、环境的要求