第四节血管紧张素转化酶抑制剂-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂概述.pptVIP

第四节　血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists 主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利*, Captopril 　 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦, Losartan 一、血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACE抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构而设计 抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 血压调节机制中的两种蛋白水解酶 血管紧张肽原酶 (肾素) 血管紧张肽转化酶(ACE) 内源性产生高血压物质--血管紧张肽II 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的 血管紧张肽II 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加血容量 血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 升压效力比NA强40 ~ 50倍 10-7的稀释液 仍有收缩血管作用 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化 ACE对血压的调节作用 一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸 结构和命名 1-[(2S) -2- 甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸 (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP) 发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效，免疫反应 发现 临床试用SQ 20881(替普罗肽) 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 研究发现: ACE是一种含锌二肽外切酶 与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶） 假想的结合方式 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 70年代，发现L—苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂 由此设计ACE抑制剂分子模型－－琥珀酰氨基酸 ACE天然多肽抑制剂（如蛇毒）,Ｃ－端氨基酸均为脯氨酸 系统研究的第一个化合物： 　　　 琥珀酰脯氨酸 发现 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 引入巯基的作用 ACE酶有Zn2+,巯基对Zn2+亲和力大于羧基 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 结构改造，发现Captopril 　　　　－－非多肽类口服抗高血压药 　　　　　　　　　　　　　　 1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸 Captopril的结构剖析 Captopril与ACE相互作用 Captopril的合成 药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 Captopril的构效关系 常用的ACE 抑制剂 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯丁酸-丙氨酸-脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性强、口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 福辛普利（Fosinpril） 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn++结合 在体内可经肝或肾 双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒