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微生物药物概述 张晨梁 制药工程 121235005 微生物药物作为广泛使用的临床药物具有重要的地位，尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异方面具有不可替代的作用。自 1929 年青霉素被发现后，20 世纪 40 年代以来，已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗、肿瘤化疗、降血脂以及器官移植抗排异反应。总体上，由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了 15 年。广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产产值的50%。 微生物制药无疑属于生物制药的范畴，如果从微生物的分类及微生物的研究对象与内容看，很难将两者严格划分。传统化学制药的黄金时代已经过去，而生物技术药物已成为当今最活跃、发展也最迅速的领域。它是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因、功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物学、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的技术和产业领域。随着人类基因组研究的深入和对生命本质的揭示, 越来越多与人类疾病相关连的靶标被确定，生物制药将会有更大的发展空间。 1 微生物制药的概念及特点 1.1 微生物药物的定义 1929 年，英国科学家Alexander Flemin 发现了第一个抗生素青霉素之后便开创了抗生素时代，无论从科学还是经济价值而言，抗生素是目前最重要的微生物生物技术产品。微生物制药技术是工业微生物技术最主要的组成部分。微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但是把它们通称为抗生素显然是不恰当的。 人们对微生物药物的认识是从抗生素开始的，如今大多学者对微生物药物的理解是：由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性( 或称药理活性) 的次级代谢产物及其衍生物，当然也有学者定义微生物药物是指应用微生物直接合成或通过微生物转化生产的临床上治疗人类多种疾病的药物。尽管对微生物药物的表述不尽相同，但它们的内涵却是一致的，即微生物药物包含以下两大部分：具有抗微生物感染和抗肿瘤作用的传统意义上的抗生素以及非抗菌的生理活性物质，诸如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂和细胞因子诱导剂等。 1.2 微生物药物的范畴及主要研究内容 1.2.1 范畴与种类 随着现代生物医药技术的发展，微生物药物的范畴和种类也在不断地延伸 和增长, 目前主要包含以下各类： ( 1) 抗生素类药物，其中又可分成10 余类。 ( 2) 维生素类药物，如维生素B2、B12、B-胡萝卜素、L-肉碱等。 维生素是六大生命要素之一，为整个生命活动所必需。β一胡萝卜素是强力抗氧化剂，有抑制癌细胞增殖和提高机体免疫力等作用。它还是V A 的前体，食用有益于视力保健，有抗“三C”保健功能之称，即所谓抗癌、抗心血管疾病和抗白内障。V C 和V E 均系抗氧化剂，前者可阻止、破坏自由基形成，还具有激活免疫系统细胞的活力，刺激机体产生干扰素以抵御外来侵染因子。至于v E 可产生抗体，增强机体免疫力；对β一胡萝卜素功能具保护作用，使之免遭破坏。常服用V E 有益于抗衰老和防治前列腺癌及痴呆症等。除真菌外，也发现某些细菌，如瑞士乳杆菌、球形红杆菌具发酵生产类胡萝卜素的能力，为其大规模生产成为可能。微生物发酵生产V C 早已取得重要突破，利用所谓“大小菌落” 菌株混合培养生产V C 的运行机制已经成熟，进人产业化。为了进一步提高V C 产率，细胞固定化技术得到应用，如将氧化葡萄糖杆菌与一种蜡状芽抱杆菌混合菌共固定化发酵生产，大大提高V C 的收率，最高达到80 % 以上，比传统V C 生产工艺周期缩短了三分之一，大大提高产率。 ( 3) 氨基酸类药物：有20 余种药用氨基酸可用发酵法生产。 ( 4) 核苷酸类药物：如肌苷、腺苷、鸟苷酸、腺苷酸等，由微生物直接发酵制取。 ( 5) 酶与辅酶类药物： 如心血管疾病治疗酶链激酶、抗肿瘤的L-门冬酰胺酶以及辅酶A 等。 ( 6) 酶抑制剂： 如HMG-CoA 抑制剂、B-内酰胺酶抑制剂等。 这些年来，除链激酶、链道酶或两酶混合称“双链酶” 、尿激酶、葡糖激酶、金葡激酶、组织型纤溶酶激活剂等之外，闯激酶也得到开发，它们都是溶血栓的有效药物，进人临床实用。应该看到，微生物产生的溶血酶有着显著的优点：只要有优质的种子、生产工艺条件成熟以及其产品的有效性或高效性，即可实现规模生产。 (7) 免疫调节剂：如用于器官移植手术的环孢