化学制药工艺学——第2章论述.pptVIP

直线型装配方式 A B A-B C A-B-C 等等 缺点： 由于化学反应的各步骤收率很少能达到100%，总收率又是各步收率的乘积，对于反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。 在后期，产品的重量收率急剧下降。 随着每个单元的加入，产物将会变得愈来愈珍贵。 * 汇聚型装配方式 A, B, C D, E, F G, H, I, J A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J A-B-C-D-E-F-G-H-I-J 优点： 分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放在最后，经济效益最好。 如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。 * A B C D E F G H 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% H A B C 90% 90% D E F G 90% 90% 90% 90% 总收率47.8％ 总收率65.6％ * （三）原辅材料供应 选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 例 甲氧苄啶原料三甲氧基苯甲醛的合成 * * （四）原辅材料更换和合成步骤改变 更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线重要工作之一，它也是 生产企业竞争的重要内容。 例1 维生素B6的合成 * * 经典方法 周后元改进法 物料易结块 * 例2 丁咯地尔的合成 经典方法 * 宫平改进方法 姜晔改进方法 * One pot reaction 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序、不经分离、在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅法”。 例 吡罗昔康的合成 * * 第一工序 胺化、降解、酯化3个反应的副产物及其产物几乎都不影响主产物的生成 都在碱性甲醇溶液中进行 * 第二工序 重氮化、引入亚磺酸基反应均在低温和酸性条件中反应 其它中间体溶于水，而中间体酰氯溶于甲苯得以分离 * “一勺烩法”要求 弄清各步的反应过程和工艺条件 进而了解反应过程的控制，副产物产生的杂质及其对后处理的影响 了解各步反应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响 对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性(molecular symmetry)，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。 2、分子对称法 * 例1 己烷雌酚的合成 己烯雌酚 己烷雌酚 * * 例2 骨骼肌松弛药肌安松的合成 * * 例3 川芎嗪的合成 例4 潜在的分子对称性 氯法齐明 司巴丁 * 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis)。 药物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳杂键的部位是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。 例1 益康唑的合成 * 3. 追溯求源法 * 途径1： * 途径2： 自身分子间的 烷基化反应 * 合成路线： 追溯求源法也适合于分子具有C≡C、C=C、 C-C键化合物的合成设计。 如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇； 若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。 + * 例2 促凝血药氨甲环酸的逆合成分析 * * 例3 依那普利的逆合成分析 主产物 对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行路线设计。 例1 小檗碱的合成 * 4. 模拟类推法 Bischler-Napieralski reaction Pictet-Spengler reaction * * 缺点：合成路线较长，收率不高，且使用 较为昂贵的试剂，因而不适用于工业生产。 启发：Muller报道的帕马丁合成法 * 应用：改进的小檗碱合成法： * 模拟类推法的要点： (1)适当的类比；(2)对有关化学反应的了解 例2 喹诺酮的合成方法-1： 诺氟沙星 氟罗沙星 * * 诺氟沙星