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线粒体肌病 线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器,被称为细胞内的“动力工厂”。为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器,它可显示细胞受损伤的程度。线粒体DNA (mtDNA)是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组,呈双链环状,拥有相对独立的DNA复制、转录和翻译系统。mtDNA结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同,表现为母系遗传。 如果某种原因使线粒体不能提供足够的能量，细胞就会坏死，导致一些器官活组织功能减退，出现各种临床症状，如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病。如病变同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。线粒体脑肌病是一组多系统疾病，由肌肉和中枢神经系统存在共同的线粒体代谢异常引起。线粒体脑肌病是一组以mtDNA或核DNA(nDNA)突变导致线粒体结构和功能异常,以中枢神经系统和肌肉组织病变为主要表现的多系统疾病。根据不同的临床表现将其分为许多不同的临床综合症。Anderson等测定人类mtDNA的全长序列,预示着线粒体医学进入了一个崭新时代。人们不断发现许多的疾病与mtDNA突变相关。随着分子生物学和功能基因组学的发展,我们对线粒体脑肌病有了更深的认识,基因及遗传方面的研究,为疾病的基因诊断奠定了基础。 已知在线粒体不同结构部位含有不同的酶系统，如外膜含有细胞色素C还原酶、脂肪酸辅酶A连接酶及尊胺氧化酶，外室中含腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶，内膜含氧化磷酸化系统的酶类和吸链(即电子传递系统)。氧化磷酸化要有电子传递，氧化磷酸化系统的酶类包括三磷酸腺苷合成酶、琥珀酸脱氢酶，呼吸链由黄素蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q和细胞色素所组成。此外，内膜还含有肉毒碱脂肪酸酰基转移酶。在基质中含有柠檬酸循环酶、脂肪酸氧化酶、谷氨酸脱氢酶以及合成DNA及RNA的蛋白质结构成分。此外，人类基质中的线粒体DNA(mtDNA)也是一种遗传物质。正是由于线粒体的结构和功能非常复杂，所以线粒体疾病在发病机理方面呈现“异源性”且临床表现各异。 线粒体代谢失调可能是一些线粒体肌病的发病机制，线粒体形态异常反映能量代谢障碍。电镜活检对该病诊断具有决定意义[1][2]。电镜下结构改变主要有线粒体数量的增多及形态的异常，形态异常里最有诊断价值的就是线粒体基质中类结晶包涵体的出现[3]，后者可呈长杆状、短棒状、方形、半圆形或“长城垛”样等[4]多种形态。生物化学上，线粒体肌病可分为：(1)线粒体基质底物利用和传递障碍；(2)能量维持和转运异常；(3)线粒体呼吸链障碍。Farrants通过结晶学和计算机辅助图像分析技术证实了线粒体内结晶包涵体为真性结晶体，并认为mtDNA基因发生的突变，可导致线粒体基质内呼吸链中的不同蛋白质表达异常，进而造成大分子蛋白质或酶的异常堆积。表现为电镜下形态各异的类结晶包涵体特征例。与线粒体肌病有关的细胞核基因或线粒体基因发生突变或缺失时。部分或全部的线粒体功能被关闭．线粒体合成的功能受阻，一些合成ATP的物质基础，如转运蛋白、分解糖和脂的酶蛋白及后者被分解产生的能量及电子等的利用发生障碍．形成不同的类结晶堆积在线粒体内。 线粒体病主要由线粒体DNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。确定一个 突变是否为致病突变，有以下几个标准：1、在种系发生中属高度保守位点或此位点在 结构上具有明显的重要性；2、以异质性状态存在，这是导致线粒体病的 突变的一个普遍特点；3、在大量的正常人群中未能发现；4、在有类似表现型却又不属于同一家系的患者中发现相同的突变；5、突变发生的严重程度与临床及生化表型的严重程度呈正相关；6、使用无细胞系的细胞融合实验证实，该突变足以引起呼吸链缺损，这已成为判断一个 突变是否与细胞功能障碍相关的标准方法；7、呈母系遗传。与线粒体疾病相关的核损害包括：编码线粒体蛋白质的基因突变；蛋白质进入线粒体的障碍；基因组间的通讯障碍。 线粒体肌病(mitochondrial my opathy)主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受，不能任何年龄均可发病，儿童和青年多见肌无力进展非常缓慢，可有缓解复发。患病几十年后患者仍可生活自理。婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型。致死性婴儿肌病多发生在出生后1周，表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难乳酸中毒和肾功能不全，多于1岁内死亡。良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力肌张力低下和呼吸困难，1岁以后症状缓解，并逐渐恢复正常。最常见的基因异常为mtDNA3250位点上的突变。生化缺陷主要为酶复合体Ⅰ缺乏，也可有复合体ⅡⅢ缺乏。肌活检可见大量RRF，血清肌酶多正常或轻度升高可有高乳酸血症。线粒体脑肌病的诊断应结合临床表现，以血清乳酸、丙酮酸最小运动量试验作为筛