线粒体脑病线粒体脑病.docxVIP

线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的“动力工厂”。线粒体通过氧化磷酸化作用，进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器，它可显示细胞受损伤的程度。线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组，呈双链环状，拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统。mtDNA结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同，表现为母系遗传。　　线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，病变侵犯以骨骼肌为主的称为线粒体肌病，同时侵犯中枢神经系统的则称为线粒体脑肌病。线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等；实验室检查可以发现血清和脑脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌细胞内有破碎红纤维(RRF)，分子生物学研究发现mtDNA遗传缺陷。常见临床症状根据基因突变的比例及位置的不同分为不同类型,如MELAS综合征、MERRF综合征、KSS综合征和Leigh综合征等。历史演变、分类及基因遗传历史演变　　1958年Kearne-Sayre报道了视网膜色素变性、眼外肌麻痹和心脏传导阻滞的Kearne-Sayre综合征(KSS)。1977年Schapira首先提出线粒体脑肌病后，1980年Fukuhara报道了肌阵挛癫痫并发破碎红纤维(MER-RF)。1983年Johnson提出慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。1984年Pavlakis报道线粒体脑病、肌病、乳酸血症和卒中样发作(MELAS)。1990年Oldfori报道KSS神经病理改变为脑内神经细胞脱失和海绵状改变。1993年Sparaco发现KSS病人肌肉mtDNA大量缺失。分类　　1985年DiMauros等提出临床病理和生化明确的(多种酶代谢障碍)的线粒体疾病的分类:　　1. 生化明确的线粒体病综合征:　　（1）线粒体基质底物利用和传递障碍:其中包括酰基辅酶A脱氢酶缺乏综合征；肉毒碱棕榈转移酶(CPTⅠⅡ)缺乏综合征；未确定原因肉毒碱缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏综合征。　　（2）能量维持和转运异常: 高代谢性肌病(Luft综合征)和线粒体ATP酶缺乏综合征。　　（3）线粒体呼吸链障碍：包括复合体Ⅰ缺乏综合征，复合体Ⅲ缺乏综合征和复体Ⅳ缺乏综合征等，其临床表现类型包括致命婴儿型并发眼外肌麻痹(CPO)、坏死性脑脊髓病(Leigh综合征)、卷发脑灰质营养不良综合征(Menke病)和进行性皮层灰质萎缩症(Alpers病)。　　2. 临床病理形态明确(生化未明)疾病综合征: Kearne-Sayre综合征(KSS)、线粒体脑肌病并发乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、MERRF综合征(Fukuhara型)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)、其他慢性线粒体肌病等。基因遗传　　遗传型中包括核DNA(nDNA)缺陷和线粒体DNA(mt DNA)缺陷: (1) nDNA缺陷：底物传递障碍,即肉毒碱原发或继发缺失,脂质沉积病；底物利用障碍，如脂肪酸和丙酮酸代谢异常；三羧酸循环障碍，如延胡索酸酶缺乏、二氢脂脱氢酶缺乏、琥珀酸脱氢酶缺乏以及乌头酸酶联合缺陷等；氧化磷酸化偶联障碍，如Luft综合征；呼吸链缺陷复杂多样，最突出的临床表现为肢体无力和脑源性功能障碍；蛋白引入异常；基因组间信号系统缺陷等。(2) mt DNA缺陷：mt DNA散发和大量重排，如KSS和Pearson综合征；mt DNA传递大量重排，如糖尿病并发耳聋；mt DNA结构基因点突变，如Laber遗传性视神经病(LHON)和共济失调网膜色素变性神经病（NARP)；影响mt DNA合成的基因点突变,如MELAS、MERRF、线粒体心肌病以及糖尿病并发神经性聋等。　　后天获得型包括感染引起Reyc综合征；毒物如1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)和3NPA，还有抗艾滋病药物叠氧胸苷(AZT)以及老龄化等所致异常。　　从遗传学角度看,由于线粒体基因组只控制线粒体中的一部分蛋白质合成,而大多数的蛋白质合成由nDNA调控。因此线粒体疾病遗传类型有两种遗传方式：即孟德尔遗传和母系遗传：　　1. 母系遗传方式: mtDNA严密的母系遗传方式决定突变垂直传代