线状体肌病线状体肌病.docVIP

线状体肌病 线状体肌病(nemalinemyopathy，NM)是一组因线状体代谢障碍而导致的多系统疾病，以骨骼肌受损为主，称线状体的肌病。由Conen等和Shy等于1963年首先报道，其定义为肌纤维结构异常，即可在肌纤维中发现线状体(nemalinebody)，或称肌杆(rod)，又称杆状肌病。“线状(nema)”一词由Shy等首先应用，因肌杆呈线样结构而得名。NM发病率约为2/10万，可呈常染色体显性和隐性两种方式遗传，其临床表现和组织病理无差别。 一、发病机制 1.形态学异常病人膈肌和骨骼肌大量区域缺乏收缩性物质，细微丝过多形成，表明肌节的结构破坏可能是发病机制的部分原因。Volpe等发现3例NM病人肌肉缺乏肌球蛋白的快速轻链，认为严重的新生儿型存在迟发的肌纤维类型分化，而其他类型存在活跃的从Ⅱ型纤维到Ⅰ型纤维的转化。Miike等的形态学研究支持这一假说，发现NM存在Ⅰ型纤维萎缩、ⅡB到ⅡA纤维的转化导致ⅡB纤维缺乏、Ⅰ型纤维为主的ⅡA肥大、ⅡA到Ⅰ型纤维的转化导致明显的Ⅰ型纤维为主。进行性的Ⅰ型纤维为主是主要的病程抑或是一种替代机制，目前未明。Rifai等认为，α辅肌动蛋白过度生成是肌杆形成的可能原因，或者肌球蛋白合成减少或降解加快可使肌动蛋白和α辅肌动蛋白相对过剩，继之形成线样肌杆。肌杆形成的另一个原因可能是肌动蛋白微丝长度调节的异常。以线样肌杆形式蓄积的α辅肌动蛋白，可能反映了细胞内肌原纤维正常合成过程调节时严重紊乱。肌无力可能与肌原纤维正常结构或组织的破坏相关。肌质肌杆特别是核内肌杆的存在，可导致严重的临床表现，因此婴儿型NM和带有核内肌杆的NM病程进展异常迅速。 2.分子生物学进展有人于1972年报道一个澳大利亚的大家系，呈常染色体显性遗传，其位点NEM1与染色体1q21～23相关，经精确定位后，排除了α辅肌动蛋白(ACTN2)、慢肌钙蛋白Ⅰ(slowtroponin，TNNI1)和骨骼肌α肌动蛋白(ACTA1)等肌肉基因与NEM相关。将原定位于1q3的α原肌球蛋白(α-tropomyosin，TPM3)重新定位于NEM连锁区域的1q22～23。后又发现这一家系受累病人高度保守序列中的甲硫氨酸残基突变为精氨酸残基。这一突变导致肌杆形成的确切机制未明，有人认为，这种突变可改变原肌球蛋白与肌动蛋白的结合，或损害原肌球蛋白分子α螺旋的卷曲。有人发现，NM常染色体隐性遗传的位点NEM2在2q21.1～22区域。α原肌球蛋白为肌节细微丝的组分，其两种肌肉特异性同型α-TmSLOW和α-TmFAST分别依赖于肌纤维类型，α-Tm构成一个α螺旋二聚体，其头尾相连，位于丝状肌动蛋白的主沟内。每个原肌球蛋白分子与7个肌动蛋白分子结合。TPM3突变为蛋白N末端附近的点突变(Met9Arg)。这一区域是二聚体装配和肌动蛋白结合的重要部位。α-TmSLOW对TPM3突变病人的Ⅰ型纤维和肌杆具有特异性，并主要见于Ⅰ型纤维。据认为，α辅肌动蛋白是线状体扩要成分，人类染色体1q42～q43上的肌肉特异性ACTN2和11q13～q14上的ACTN3是CNM的候选基因。目前这些基因已经克隆，但仅ACTN2存在基因内多态性。Tahvanainen等采用CA重复多态性、微卫星PCR方法对5个家系10个病人进行研究，发现ACTN2不是致病基因。 Pelin等采用单链构象多态性(singlestrandconformationpolymorphism，SSCP)和反转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法对常染色体隐性遗传的22个家系的28例先天型NM病人进行研究，发现位于染色体2q21.1～22区域的伴肌动蛋白(nebulin，NEB)基因突变与NM相关，这些突变均位于M162～M185片段。由6种突变形成的移码密码子/终止密码子，导致伴肌动蛋白微丝系统C末端出现25000～80000的缺失。伴肌动蛋白为横纹肌细微丝中所见的巨大蛋白，据认为，伴肌动蛋白同型的不同导致了Z带的分子多样性，其C末端可调节Z带的装配。一般认为，M176～M181片段内或其5’端附近常发生广泛的差别剪接。他们推测，突变的转录形成了异常的剪接中间产物，经过剪接到突变顺序以外后可能进一步加工。成熟的转录可编码极端的C末端表位，但在M176～M181片段内发生了内在截短。这种模型解释了NM异常的伴肌动蛋白为何缺乏其正常生理同型的多样性。组织培养研究证实α辅肌动蛋白表达过度可导致线状肌杆的过度形成。TMP3和NEB突变均可致NM。NEB、其他细微丝蛋白和相连的蛋白如α辅肌动蛋白的改变是线状肌杆形成的分子基础，上述蛋白生理性相互作用在Z带装配的紊乱导致线状肌杆形成。但目前肌联蛋白(connectin)、NEB、α辅肌动蛋白和肌动蛋白共同