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第七章 遗传毒理学(外源化学物致突变作用) Genetic Toxicology 第一节 遗传毒理学及其相关概念 突变(mutation)：生物体遗传物质发生的可遗传的变化(遗传物质发生的变化及引起的变异)。 自发性突变(spontaneous mutation)：自然条件下发生的突变。 诱发性突变(induced mutation)：人为地或受各种因素诱发产生的突变。 致突变性(mutagenicity)：化学物质和其他环境因素引起遗传物质发生突变的能力。 致突变作用(mutagensis)：化学物质和其他环境因素引起生物体遗传物质的突变效应。 突变是毒理学中的一种损害作用 化学致突变剂(chemical mutagen)：能引起致突变作用的化学物质。 Direct-acting mutagen Indirect-acting mutagen 遗传毒理学(genetic toxicology)：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物质可能引起的健康效应的学科。 研究目的或内容： 致突变作用的机制 致突变物质 检测及其评价致突变健康危害的方法 遗传毒性(genetic toxicity)：对基因的损害能力。包括对基因组的毒性作用引起的致突变性及其他各种不同的效应(如原发性DNA损伤)，包括致突变性。 遗传毒性的效应可能转变为突变，也可能被修复。 第二节 外源化学物的致突变作用 遗传学损伤的类型： 基因突变(gene mutation)：基因中DNA序列的变化。也称点突变(point mutatiion)，是组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。 不能用光学显微镜直接观察，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。目前，可直接分析DNA序列。 染色体畸变(chromosome abrration)：染色体结构的改变。 基因组突变(染色体数目改变)(genomic mutation)：是某一个或几个染色体的结构或染色体的数目发生变化，用光学显微镜可直接进行观察。 三者本质相同，区别是受损程度。 一、基因突变：基因中DNA序列的变化 1、碱基转换(取代)(base substitution)：DNA多核苷酸链上某一碱基为另一种碱基所取代所致的突变。 转换(transition)：同类碱基之间的取代。 嘌呤之间或嘧啶之间 颠换(transversion)：不同类的碱基取代。 嘌呤为嘧啶所取代或嘧啶为嘌呤取代 碱基转换的结果： 错义突变：密码子改变→另一种氨基酸→蛋白质功能变化 无义突变：密码子改变→终止密码→翻译中止 同义突变：密码子意义不变 终止密码突变：肽链延长到下一个终止密码 2、移码突变(frameshift mutation)：DNA碱基序列中，插入或缺失了一对或几对碱基(3的倍数除外)，以致从受损点开始碱基序列完全改变，指导合成的肽链全部发生变化。 3、密码子缺失或插入：缺失或插入的碱基数恰好是一个或多个三联体，指导合成的肽链增加或减少一个或几个氨基酸，此部位以后的氨基酸序列不变。 二、染色体畸变(chromsome aberration)：染色体结构的异常。 在致突变物的作用下，DNA分子结构的完整性遭破坏，染色体或染色单体断裂，再经断裂重接或互换，产生多种类型畸变。 染色单体型畸变(chromatid-type aberration)：涉及两条染色单体中的一条，在下一次细胞分裂衍生为染色体畸变 染色体型畸变(chromsome-type aberration)：涉及两条单体 染色体结构异常的类型： 1)缺失：染色体上丢失了一个片段 2)重复：在一套染色体里，一个染色体片段出现多次。 3)倒位：一个染色体片段被颠倒，有臂内(着丝点不变)或臂间倒位。 4)易位：一个染色体片段的位置发生改变。常见的为相互易位，涉及两个非同源染色体片段的交换。 稳定的畸变：可通过重复细胞分裂传给子代，如缺失、倒位、及平衡易位，多数为染色体重排。---可用染色体分带染色技术检出，较费工。 不稳定的畸变：各种不对称的重排，通常由于丧失重要遗传物质或有丝分裂障碍导致细胞死亡。 某种化学物引起染色体型或染色单体型畸变，主要取决于该化学物的性质和靶细胞所处的周期。 G0或G1期：染色体型损伤 S和G2期：染色单体型畸变 细胞在有丝分裂前期受作用，导致的亚染色单体畸变，要在分裂后期才能见到； 在有丝分裂中期受作用，要在下一次分裂时才能见到染色体畸变。 三、基因组突变(genomic mutation)：基因组中染色体数目的改变 整倍体：以染色体组为单位的增减。如：单倍体、三倍体、四倍体等。三倍体以上为多倍体