第9章+化学治疗药01课件.pptVIP

喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixic acid）。科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定。 3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。 从化学结构分类 ①萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）; ②噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）; ③吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）; ④喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）. 吡哌酸 Pipemidic Acid 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid）。 稠杂环的命名 喹诺酮类药物的作用机制与药效团 抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。 诺氟沙星 Norfloxacin 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸 诺氟沙星的用途 Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。 Norfloxacin结构改造得到的药物 Norfloxacin的稳定性 Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物。 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。 环丙沙星的用途 Ciprofloxacin虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐?-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。 喹诺酮的结构与性质 喹诺酮类结构中3、4位为羧基和酮基极易与金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅可以降低抗菌作用还可造成体内金属离子的流失，对妇女，老人和儿童可引起缺钙、贫血、缺锌等副作用，因此不宜多用。同时不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同服。 喹诺酮类在室温下相对稳定，但光照下可分解。在酸性条件下回流可脱羧。 喹诺酮类药物7—位含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可分解。 肺结核:pulmonary tuberculosis（简称TB）结核病是由结核杆菌(tubercle bacillus) 引起的慢性