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医学教育 雌激素代谢物与绝经后乳腺癌 2012-11-01 10:28 来源：中华内分泌外科杂志 作者：李 焰等 雌激素具有配体和底物的双重作用，它通过雌激素受体刺激细胞增殖、基因表达；同时通过形成氧化产物引起DNA损伤，从而参与肿瘤的起始、发展进程。雌激素水平升高的绝经后妇女患乳腺癌的危险也相应增加。然而绝经后妇女与绝经前妇女在雌激素很多方面有着根本区别，为此，本文拟对绝经后妇女雌激素代谢物及其与乳腺癌危险性的作用进行综述。1、绝经后妇女雌激素的来源（图1）处于自然绝经状态的妇女，由于卵巢功能的萎缩，雌激素不再由卵巢产生，而主要来源于性腺外组织局部合成，这些组织包括：乳房、皮肤脂肪组织的间质细胞，成骨细胞、软骨细胞，血管内皮细胞、大动脉平滑肌细胞，以及大脑部分位点。性腺外雌激素合成有别于卵巢雌激素合成，其特点有：①以胞分泌或旁分泌的形式在局部水平发挥生物活性，因此性腺外组织局部合成的雌激素总量可能很低，但在局部组织可达到很高的浓度；②其合成依赖于C19雄激素，前体在局部转化，但这些性腺外组织不能合成C19雄激素前体，因此性腺外组织局部雌激素的合成依赖于循环中C19雄激素的可用性。 绝经后妇女循环C19雄激素主要来源于肾上腺皮质，在性腺外组织中进一步转化为雄激素和雌激素：脱氢表雄酮和雄烯二醇在羟基类固醇脱氢酶（3B-HSD-1）的作用下分别转化为雄烯二酮和睾酮，继而在乳腺基质和乳腺癌实质中表达的芳香化酶（CYPl9）的介导下分别转化为雌酮（E1）和雌二醇（E2）。与脱氢表雄酮向雄烯二醇的转化一样，E1通过羟基类固醇脱氢酶家族（17-HSD-1，5，7，12）的介导转化为E2。17-HSD-1，5，7，12在乳腺导管和腺泡上皮细胞以及基质细胞广泛表达。人类17-HSD-5属于醛酮还原酶（AKR）超家族，等同于AKRlC3，在前列腺、子宫内膜和乳腺组织中广泛表达。相反在乳腺组织表达的17-HSD-2，14介导E2逆转为E1，从而减少乳腺组织在E2中的暴露。2、雌激素代谢（图2）雌激素经历细胞色素P450（CYP450）家族成员CYPl A1介导的肝外氧化和CYPlA2、CYP3A介导的肝内氧化产生儿茶酚雌激素：2-羟雌激素（2-OHE）和4-羟雌激素（4-OHE），CYPlBl主要在肝外组织比如乳腺和卵巢中表达，因此它介导的4-OHE的形成具有较高的区域选择性，同时雌激素也经历CYPlA2、2C8、3A4、3A5、3A7介导而形成16a-羟雌激素（16a-OHE）。2-OHE和4-OHE在儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的介导下代谢为2-甲氧雌激素（2-MeOE）和4-甲氧雌激素（4一MeOE）。E1、E2、2-OHE、4-OHE以及MeOE代谢物都可以在葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）的介导下形成相应的葡糖苷酸，在硫酸转移酶（SULTs）的介导下形成相应的硫酸盐。儿茶酚雌激素在CYPs的介导下进入活化通路而形成可以与DNA发生反应的半醌（E-2，3-SQ；E-3，4-SQ）和醌（E-2，3-Q；E-3，4-Q），由此形成脱嘌呤雌激素-DNA加合物。雌激素半醌、醌经历氧化还原产生可以导致氧化DNA损伤的活性氧，雌激素醌也可以通过谷胱甘肽转移酶（GST）与谷胱甘肽共轭结合和通过P450还原酶而还原为儿茶酚雌激素，从而降低对DNA的损伤。 3、雌激素代谢物的生物活性总体而言，雌激素代谢物包括：儿茶酚（羟基化）雌激素、甲氧化雌激素、雌激素醌/半醌、脱嘌呤雌激素-DNA加合物。雌激素具有配体和底物的双重作用，它通过雌激素受体刺激细胞增殖和基因表达，同时通过氧化产物引起DNA损伤。用4-OHE2对大蓝（BB）鼠2细胞进行处理后观察，突变光谱中含有大量的碱基对突变，因此4-OHE2具有诱变性。类似的突变类型也在用E2-3，4-Q处理大鼠乳腺的实验中观察到，但在同样的条件下，2-OHE2不发挥作用。4-OHE2和E2对人乳腺上皮细胞MCF-10F细胞系具有表现转化活性，这种活性不能被雌激素拮抗剂阻止。4-OHE2而不是2-OHE2诱导人卵巢癌细胞缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子的表达，具有诱变性。由CYPlBl介导的4-OHE2的形成参与致癌作用的起始，然而由COMT介导形成的2-MeOE2具有抗肿瘤效应。目前认为2-MeOE2的抗乳腺癌作用主要有以下3种机制：①抑制肿瘤细胞增殖；②诱导肿瘤细胞凋亡；③抑制新生血管形成。3种作用机制相互影响，共同促成2-MeOE2的抗乳腺癌作用。因此2-MeOE2作为新的抗癌药已经进入临床试验阶段。4-OHE1在体外刺激乳腺MCF-7细胞增殖，在动物模型中具有致癌性，但2-OHEl在同样的动物模型中不能诱导肿瘤形成，最初认为2-OHEl能抑制细胞增殖，随后发现它具有很微