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粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离（粘附解聚）两个方面。 血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均 衡作用的结果 血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等 血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等 （四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移 纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。 由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。 PA包括组织型（t-PA）和尿激酶型（u-PA） 两类，二者均激活纤维蛋白溶解酶原的作用 t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质， u-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在 参与血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解 和组 织结构重建等过程，在肿瘤转移中发挥 更重要 作用。 PA的分类和功能 PAI可抑制PA的活性，从而起到控制和阻断肿瘤 侵袭转移的作用。 PAI-1存在于血小板、血浆，为u-PA的主要抑制 剂 。PAI-1也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以 及肿瘤实质内，阻断肿瘤转移 。 PAI-2（46.6KD）主要表达于单核巨噬细胞系 统，在部分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义 有所不同。 PAI-3属蛋白酶连接素，功能不清。 PAI的分类和功能 （五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移 细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移过程中担任重要角色 MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类MMPs 特征性结构域： 氨基末端多肽 — 参与MMPs激活 催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构 MMPs的种类和结构 TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明 显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 最近从心脏组织中克隆出来，表现出 明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。 TIMP的种类和功能 降解细胞外基质，促进肿瘤细胞进入脉管系统。 促进原发瘤和 继发瘤的生长，创造肿瘤生长和扩 散的微环境。 促进血管生长的作用，MMP-2在毛细血管末梢形 成及内皮细胞基底膜形成中发挥重要作用。 MMP的功能及其调节 MMPs在细胞外以非活性的酶原存在，需要活化后 才能发挥生物学功能。 IL4 、10、生长因子（EGF、bFGF等）、细胞与 细胞、基质之间的反应因子。 抑制调节包括特异性组织抑制剂如TIMP1～4和大 量非特异性蛋白酶抑制剂，是目前发展最快的抗 癌药物。 三、 关于肿瘤转移的理论 （一）解剖学的观点 以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移 乳腺癌 腋窝淋巴结 胃肠道恶性肿瘤 肝脏 阴茎癌 腹股沟淋巴结 卵巢癌 髂区淋巴结 （二）“种子-土壤”学说 肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境（土壤）生长发展的结果 ? 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有转移瘤。 ? 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLC自发性肺转移 （三）原发瘤抑制转移瘤 原发瘤可通过产生血管增生抑制因子抑制转移瘤形成。 ? O′Reilly MS, et al, Folkman J. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a lewis lung carcinoma. Cell, 1994, 79:315. ? O′Reilly MS, et al, Folkman J . Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell, 1997, 88:277. ? Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular rheumatoid, and other disease. Nat Med, 1995, 1:27. ？ （四）转移前微环境（pre-metastatic niche） “癌细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移做准备”