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肿瘤的分子靶向治疗 张莉 主任医师 背景简介 随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，如表皮生长因子受（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）信号转导分子、人表皮生长因子受体 2（HER-2）、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子等也被相继发现。 因为这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，故提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。 分子靶向治疗 针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。 传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反应多,而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系，但是分子靶向药物治疗以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。 靶子 分子靶向药物的分类 抗 EGFR单克隆抗体药物 西妥昔单抗（Cetuximab） 帕尼单抗（Panitumumab） 特点： 这2种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合位点 单克隆抗体药物Cetuximab的临床应用 临床试验（见下页）显示：Cetuximab 虽然不能延长患者的存活期， 但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度， 同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌 ，但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应（HAMA） ，具有局限性。 拉帕替尼为人源化的单克隆抗体，与Cetuximab 相比，Panitumumab 不会产生 HAMA 反应，并且拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。 Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer (SCC) disease trials Cetuximab的临床应用 初治患者的同步放化疗 顺铂（优先，Ⅰ类） 西妥昔单抗（Ⅰ类） 复发、不可切除或转移性癌 顺铂/卡铂＋5-Fu+西妥昔单抗（Ⅰ类） 顺铂/西妥昔单抗 不良反应 80% 以上的患者可能出现皮肤反应 ，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15％症状严重。 皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕。 痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。 皮疹的发生频率呈剂量依赖性。 不良反应-皮疹 RT RT + C P-Value 3 yr-OS 45% 55% 0.05 5 yr-OS 36.4% 45.6% 0.05 Median 29.3 mos 49 mos 0.018 小分子抑制剂（Gefitinib）的临床应用 吉非替尼（Gefitinib）是一种可口服的 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ，主要用于抑制 EGFR 蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于 G1 期。 埃罗替尼（Erlotinib）的临床应用 埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKI 和吉非替尼（Gefitinib）一样均应用于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。 特别提醒 应用EGFR抗体做靶向治疗前须行K-ras检查，野生型患者可以受益，突变型患者效果不明显。60%患者为K-ras野生型。 检测K-ras可以预测疗效，减少费用，避免不良反应及毒性。 不良反应 最常见的不良反应有皮疹（75%）和腹泻（56%） ，其中最严重的不良反应是间质性肺病 （ILD） ， 甚至可危及生命，故 一旦确诊为 ILD，应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。 皮疹与生存率正相关 抗 HER-2 治疗的靶向药物 HER-2（相对分子质量 185 000）也是一种受体型的酪氨酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通过结合特异的生长因子调节细胞的生长与分裂。 在许多正常细胞中，HER-2/neu 的表达水平较低， 而在许多肿瘤组织 （如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中则表现为过表达。 临床应用 曲妥珠单抗（Trastuzumab）是第 1 个被 FDA 批准用于 HER-2 阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体。 临床研究表明，HER-2 高表达的转移性乳腺癌经化疗加 Trastuzumab 联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提高了 23% ~