第67讲DNA损伤、修复与基因突变2014概念.pptVIP

第三节 基因突变 突变： DNA序列的改变。 基因突变：生物体在基因水平上发生的DNA序列改变，它涉及到基因的一个或多个碱基序列的改变，包括一对或多对碱基的替换，增加或缺失。 2. 根据DNA碱基序列改变的多少可分为： 单点突变： 多点突变： 点突变 碱基插入 碱基缺失 脱氨基作用 碱基转换 mutator genes： 研究发现有一些基因的突变可以大大提高整个基因组其它基因的突变率，这些基因被称为增变基因。 两类： DNA聚合酶基因 dam基因和mut基因 二、动态突变 1、动态突变（dynamic mutation）与静态突变： 在人类遗传学中，人们长期以来都认为，单基因遗传病的发生都是某一基因及其相关的调控顺序中单个碱基的点突变所引起的，这种突变在一定的条件下往往保持相对稳定的突变频率，所以这种突变被认为是一种静态的突变。 随着研究的发展，人们逐渐发现，一些单基因遗传病的发生与某些核苷酸串联重复的拷贝数大大增加有着密切的关系。由于这种拷贝数的改变随着世代的传递而不断扩大、扩增，因此这种改变被认为是一种动态的突变。 动态突变： 指DNA中核苷酸的重复序列拷贝数发生不稳定的、以持续扩增为特征的一类突变，即一些遗传病的发生仅仅是核苷酸的重复序列拷贝数增加所致。 动态突变中的重复序列通常是3bp- 33bp；而目前发现的各种与动态突变相关的疾病主要是由于三核苷酸重复序列拷贝数的增加所引起的。 2. 动态突变的特点： a. 不稳定性： 动态突变可能随着世代的传递而累积, 当重复序列的拷贝数超过某个正常范围时, 便会引起疾病或出现脆性位点。静态突变和动态突变的主要区别就在于重复的核苷酸序列随着世代的传递其拷贝数是否逐代累加。不逐代累加的为静态突变；逐代累加的便为动态突变。 b. 早现性与性别差异性： 动态突变中，如果重复序列拷贝数较少，可能其临床表现不明显，或症状较轻，发病年龄较晚。在传代过程中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会提早，症状也逐代加重。静态突变往往没有这种现象。 c. 发生区段的差异性： 动态突变可发生在受累基因的编码区或非编码区。编码区动态突变使得肽链延长, 蛋白质功能异常；非编码区动态突变则可影响基因表达而导致疾病的发生，由于非编码区的核苷酸重复序列所具备的功能和包含的信息尚未阐明，因而动态突变及其相关疾病的研究成为热点。 此外，动态突变与静态突变一样，也遵循孟德尔遗传规律，呈常染色体显性遗传；动态突变也有常染色体隐性遗传、X染色体伴性、显性或隐性遗传的。 3. 动态突变相关的主要疾病 目前已发现许多疾病或脆性位点的产生是由于动态突变所导致的, 其中大约有20种疾病是由三核苷酸重复扩增引起的。 表5-3 动态突变引起人类疾病 4. 动态突变的致病作用 a.基因功能的丢失： b. 致病相关基因功能的获得： c. 异常RNA 的产生： a.基因功能的丢失： 动态突变通过阻断或阻碍基因转录导致基因功能的丢失。例如, 由于半胱氨酸蛋白酶抑制剂 B 基因转录起始位点上游一段12bp的重复片段发生扩增, 阻断转录因子，导致该基因转录功能丧失，进而引起了肌阵挛性癫痫病的发生。 基因功能缺失引起的疾病主要表现为隐性遗传。但也可能产生某些显性遗传疾病,如强直性肌营养不良就是一种显性遗传病。 b. 致病相关基因功能的获得： 在动态突变的致病过程中，较为常见的CAG 重复片段在扩增后被翻译成多聚谷氨酰胺, 从而增加了蛋白质分子中多聚谷氨酰胺的长度。现已证明该蛋白质对细胞核具有毒性, 因此多聚谷氨酰胺长度的增加是导致疾病发生的一个重要因素。例如7型脊髓小脑共济失调症的发生就与多聚谷氨酰胺的异常扩增有关。 此外，对6型脊髓小脑共济失调症相关基因中的CTG 扩增等位基因的功能鉴定表明，它使钙离子的转运功能增加, 这一基因功能的获得很可能是该病的致病因素。 c. 异常RNA 的产生： I 型强直性肌营养不良患者的一种激酶基因的CTG 扩增位于3′非翻译区, 这种情况同样见于II型强直性肌营养不良患者的不被翻译的CCTG 扩增。这些扩增的重复片段被转录为RNA 后, 突变的RNA 会滞留在核内, 干扰肌核的正常功能, 对肌纤维产生毒性。其他可能有类似病理机制的疾病还有8、10 和12 型脊髓小脑性共济失调症以及II型亨廷顿舞蹈病等。 三、表观遗传