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经典的合成反应 卤化反应 卤化反应（halogenation reaction）是指在有机分子中建立碳卤键的反应。卤素原子的引入常使有机分子活性增强，易被取代从而使其在药物合成及药物改造中有着广泛的应用。按照反应类型可以分为加成反应和取代反应。 卤加成反应 卤素的加成 1）烯烃 机理 加硼烷 2）炔烃 得反式二卤烯烃 3）不饱和羧酸的卤内酯化反应 卤化氢的加成 1）卤化氢的亲电加成 机理 2）溴化氢的自由基加成反应 次卤酸（酯）、N-卤代酰胺加成 1）次卤酸 机理： 2）N-卤代酰胺 卤代反应 1.烃类 1）脂肪烃 2）芳烃 芳烃卤代反应 机理 举例： 2.羰基化合物 羰基化合物的卤代反应 机理 1）醛、酮α-H卤代反应 亲电取代反应 酸催化 碱催化 举例： 酮自由基反应(饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重碳基的卤置换反应) a-羰基自由基取代 2）羧酸衍生物的a卤代反应 3.醇、酚、醚的卤代反应 1）醇 （HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯） 2）酚 3）醚 4.羧酸 1）羧羟基 2）羧酸脱羧 要求绝对无水 5.其他官能团的卤代反应 1）卤化物 2）磺酸酯 3）芳香重氮盐化合物 烃化反应 碳原子的烃化反应 芳烃的烃化 Friedel-Crafts?烷基化反应 ? ? 芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3,? HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应。 ??? 卤代烃反应的活泼性顺序为：RF RCl RBr RI ; 当烃基超过3个碳原子时，反应过程中易发生重排。 反应机理 首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子： ??? 所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子： ??? 碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物： 反应实例 2. 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化 反应式 反应机理 影响因素： 其他碳原子的烃化 Koble 反应 ??? 脂肪酸钠盐或钾盐的浓溶液电解时发生脱羧，同时两个烃基相互偶联生成烃类： ??? 如果使用两种不同脂肪酸的盐进行电解，则得到混合物： 反应机理 反应实例 1. 卤代烷为烃化剂 反应机理一 反应机理二 2. 磺酸酯 3.环氧乙烷类作烃化剂 反应实例 4.烯烃作为烃化剂 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基： 5.醇作为烃化剂 醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体 6.其它烃化剂 酚 氮原子上的烃化反应 氨及脂肪胺 1.伯胺的制备 Gabriel?合成法 ?? 邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐，此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺和邻苯二甲酸，这是制备纯净的一级胺的一种方法。 ??? 有些情况下水解很困难，可以用肼解来代替： 反应机理 ??? 邻苯二甲酰亚胺盐和卤代烷的反应是亲核取代反应，取代反应产物的水解过程与酰胺的水解相似。 反应实例 Friedel-Crafts?酰基化反应 ?? 芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化下发生酰基化反应，得到芳香酮： ??? 这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排。 反应机理 反应实例 Darzen反应 反应机理： 制备a,b－环氧酸酯：氯代酸酯在醇钠的作用下，与醛酮发生反应得到再温和的条件下水解脱羧得烯醇式结构，最后异构化为增加一个碳的醛。 反应实例b-紫罗兰酮与氯乙酸乙酯制备维生素A的中间体 Reformatsky 反应 ? ?? 醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。 反应机理 首先是a-卤代酸酯和锌反应生成中间体有机锌试剂，然后有机锌试剂与醛酮的羰基进行加成，再水解： 反应实例 β羟烷基、β羰烷基 1. β羟烷基 2. β羰烷基 （三）亚甲基化反应 1. 羰基烯化 2. 羰基a-亚甲基化反应 Claisen 酯缩合反应　 含有α-氢的酯在醇钠碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到β-酮酸酯。如2分子乙酸乙酯