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紫杉醇类似物的研究进展摘要紫杉醇(taxol)具有显著的抗癌活性，被广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，但由于紫杉醇在红豆杉树皮中的含量很低，仅0.02％，难以满足医疗的需求，所以寻找并合成具有较好抗肿瘤活性的紫杉醇类似物具有十分重要的意义。本文主要对近几年来紫杉醇类似物的研究进展做一简要综述。关键词：紫杉醇，紫杉醇类似物，抗肿瘤活性AbstractTaxol has significant anticancer activity, and is widely used in the treatment of ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, but because of taxol content in the bark of the yew is very low, only 0.02%, it is difficult to meet the medical demand, so find and synthesize taxol analogs with better anti-tumor activity has very important significance. This paper makes a brief overview about the progress of taxol analogs in recent years.Keywords: Taxol, Taxol Analogs, Anticancer Activity中国科学院昆明植物研究所赵勤实研究组赵昱博士[1]通过将紫杉醇中的关键药效团异丝氨酸边链，与NF-κB抑制剂小白菊内酯中的药效片段-环外不饱和酮，同时构建在taxchinin A的骨架上，设计并合成了系列全新的紫杉醇类似物。该类化合物在美国国家癌症研究中心的NCI-60筛选平台上对60株人肿瘤细胞中表现出独特的活性趋势，对结肠癌、黑色素瘤、肾癌抑制作用显著，同时促进微管蛋白聚合并抑制NF-κB通路激活从而最终导致细胞凋亡。这是目前发现的首个可同时作用于微管蛋白和NF-κB通路的双功能紫杉醇衍生物。基于该研究，提出基于天然产物的独特骨架，在其上合理构建药效团从而设计和发现新颖类天然产物药物先导化合物的设计思路。并将在今后的研究中继续使用该设计思路发现新的基于天然产物的药物先导化合物。图1可同时作用于微管蛋白和NF-κB通路紫杉醇衍生物早期研究表明氧杂环丁烷（D-环）是保持活性所必需的结构。但后来陈安平等[2]对 D-seco 紫杉醇进一步研究，合成了 D 环为环丙烷替代的化合物及其它D-seco化合物。这些化合物都去掉了氧杂环丁烷结构，但它们的构象及其与微管蛋白的结合力与带有 D-氧杂环丁烷环的化合物接近，这些结果似乎证明 5(20)位氧原子对保持活性不重要。为研究 D-环及其上的氧原子对活性的作用，设计了新的 D-seco 化合物。图2 D-seco 化合物三尖杉宁碱( cephalomannine,2) [3]和紫杉醇结构十分相似, 仅在侧链部分有细微的区别, 且其在红豆杉中的含量仅次于紫杉醇。以三尖杉宁碱为原料, 通过对其侧链双键的催化氢化及环氧化反应, 分别得到两对非对映异构体, 制备HPLC分离得到四个化合物, 通过NMR及CD谱确定化合物的立体结构, MTT实验表明四个化合物对某些肿瘤细胞株的抑制活性优于紫杉醇。合成化合物的稳定微管活性研究正在进行中。图 3 四个化合物紫杉醇的 C4甲基碳酸酯衍生物，其水溶性比紫杉醇强40多倍，口服给药后血药浓度约为紫杉醇的50多倍。在此基础上进行进一步的修饰，发现了新的紫杉醇类似物化合物，已处于临床试验阶段[4]。对从南方红豆衫树皮中分离到的内生真菌下TF5的发酵液进行了研究,证实下TF5能够产生类似于紫衫醇的物质,且其杭肿瘤活性物质产量高(以紫衫醇为标准对照,其产量约为185μg/L)[5],具有潜在的应用前景。关于该产物的化学结构正在进一步的研究中。侧链的构效关系研究较多,2-0H是保持活性必需的，3’-N酰基取代为叔丁氧羰基时,同时10-位为羟基,即taxotere(2)[6],活性较紫杉醇略有增加,水溶性也比较好3’-苯基为芳杂环或某些烃基所取代后,活性提高。尤其值得注意的是3’-异丁烯基化合物3[7],不仅细胞毒性和微管活性均优于紫杉醇,而且对多药耐药细胞株活性高出紫杉醇100倍。图4 taxotere及3’-异丁烯基化合物Ojima从化合物4出发合成了14-羟基紫杉醇衍生物5[8]和14β-侧链化合物6[9]。化合物5的活性略高于紫杉醇,而化合物6的微管活性为紫杉醇的1/50~1/100，细胞毒性下降10~100倍。图5 14-羟基紫