芦药物化学_第二章剖析.ppt

第二章 总论 第一节新药研究与开发概论 一、新药及其研究的概念 新药的研究与开发过程可分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。新药的研究阶段也称新药的发现，这一阶段主要是为了发现可能成为药物的化合物，也称新化合物实体（NCE）。新药的开发则是在得到NCE后，通过一系列研究与评价使其成为上市新药。 1.新药的概念 具有知识产权的创新药物：新的化学实体（NCE、New Chemical Entities） 在我国规定,国内没有上市销售的药物为新药,它包括了具有知识产权的创新药物和国内没有上市而国外已上市的药物。 “me-too”药：仿制药 特指具有自主知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开专利药物的产权保护的新药研究 知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展 Me-too药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义 “Me too” 研究要点 找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原突破性药物活性更 好或有药代动力学特色的药物 原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。 制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。 2.药物化学涉及的新药研究 主要指先导化合物的发现、优化和临床研究前新药研究。 （1）先导化合物的发现和优化，以及候选药物的确定。 （2）临床前新药研究以及注册申报 （3）申报新药证书前后的药物化学研究 二、新药研究和开发的基本过程 一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药物的开发阶段，通过各种评价使其成为可上市的药物。药物的发现强调学术价值和技术意义，而药物的开发强调市场价值和实用意义。 每年，世界上新的化学实体约40-50个左右，大多数都来自于美国、日本、英国、德国等发达的国家。每一个NCE从化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12年，花费约3-5亿美元。 近年来世界上每年上市的NCE 新药研究和开发分为以下几个阶段 1、确定新药研究策略，总目标，制定研究计划，设计实验方案阶段 2、在“临床前研究”前的新药研究 这一阶段属于新药研究的基础研究，包括新药先导化合物的发现和优化，直至找到较理想的候选药物为止。 3、临床前研究 新药研究开发需要而形成的由多个分支组成的综合性科学。药物从发现到供临床应用前必须通过临床前新药研究，必须做的工作很多，主要有以下内容： A、药物工艺学（合成、制剂）和新药化学结构确定及其相关研究。 B、药物质量研究，质量标准制定。 C、药效学和一般药理作用评价。 D、毒理学（安全性）评价。 另外，还需要进行体内生化代谢和药代动力学的研究等。 4、临床研究 临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药的关键阶段，临床研究分为四期： Ⅰ期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察新药耐受程度和药代动力学。 Ⅱ期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作用和安全性，以及为Ⅲ期临床研究设计和给药计量提供依据。 Ⅲ期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。 5、申报新药证书和生产批文 Ⅲ期临床试验后，肯定新药的疗效，疗程，用法，用量，剂型，适应症以及毒副作用等，然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文进行试生产。 6、新药上市后观察（包括Ⅳ期临床试验 ） 新药上市后，继续收集有关疗效和毒副作用情况的阶段。 7、新药制备工艺的改进和优化 进一步解决原料来源的可能变化或降低合成方面的成本或减少污染等原因所进行的后续研究。 三、药物的质量 第二节药物设计的基本原理和方法 药物研发分为四个阶段： 一、靶点的识别和选择 二、靶标的优化 三、先导化合物的发现 四、先导化合物的优化 其中先导化合物的发现和优化是药物化学的内容，即药物设计的两个阶段。 先导化合物（LeadCompound） 具有可以作为改造起点的新结构类型的化合物。 是指有独特结构的具有一定活性的化合物，可以用来进行结构改造从而获得预期药理作用的药物。 缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性