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无菌药品生产管理与质量控制 2014年10月20 目录 无菌保证与无菌生产 湿热灭菌工艺的管理 除菌过滤工艺 制药用水的管理 GMP检查中存在的问题 无菌保证与无菌生产 一、自然界常见的微生物 二、微生物分布特点 1、微生物无处不在。 2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢，难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒）方法除去。 3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除掉。 （1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也称细菌内毒素。 （2）、污染热原的途径： 溶剂（注射用水）。 从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。 从容器、用具、管道和装置带入。 制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作不当）。 （3）内毒素控制的方法： 来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微生物滋生。 通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。 通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和去除。 （4）、内毒素的去除方法： 加热法。 酸碱法（玻璃容器）。 蒸馏法（注射用水）。 活性炭吸附。 超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。 4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称芽孢或者孢子。 由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。 芽孢的特点： 80℃以下长期存活； 100℃以下有相当高的存活率； 100℃以上死亡过程符合一级动力学方程 5、空气中的微生物污染： （1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐热性比单独存在状态上升一个数量级。 （2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。无菌药品进化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。 6、工艺用水微生物的污染 （1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水平，并同时控制细菌内毒素的水平。 （2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。 三、无菌保证工艺 1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）. 2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。 （1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成品的工艺。 （2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6） 3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程,即： lgN=lgN0-kt N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关 4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭90%所用的时间（分钟）。 5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z; 右图给出湿热灭菌，以121℃为标准灭菌时间，Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对微生物的杀